IX001 TCR-T vid behandling av avancerad pankreascancer och kolorektal cancer inducerad av KRAS-mutationer

Inklusionskriterier:

1. Frivillig undertecknande av ett informerat samtycke (ICF);
2. Hanar eller kvinnor i åldern 18-70 år (inklusive);
3. Patologiskt diagnostiserad med avancerad bukspottkörtelcancer eller kolorektal cancer, med misslyckande eller intolerant mot minst två standardvårdslinjer, inklusive metastaserande tumörer (efter att ha fått konventionell kemoterapi), återkommande tumörer (som tidigare genomgått operation och adjuvant kemoterapi) eller lokalt avancerade tumörer med sjukdomsprogression efter neoadjuvant behandling;
4. Minst en mätbar lesion (enligt RECIST1.1[The Response Evaluation Criteria In Solid Tumors] kriterier);
5. Patienter med tumörvävnad eller perifert blod som testats positivt för KRAS-G12V eller G12D mutationer och uttryck av matchande HLA-A*11, C*01:02 eller C*08:02 subtyper;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)≤2;
7. Förväntad livslängd ≥3 månader;
8. Absolut antal neutrofiler ≥1×10E9/L;
9. Trombocytantal ≥50×10E9/L, hemoglobin>90g/dL;
10. Absolut lymfocytantal ≥0,5×10E9/L;

11. Tillräcklig funktionell reserv av organ:

    1. Aspartataminotransferas ≤2,5×ULN (övre normalgräns);
    2. Aspartattransaminas ≤2,5×ULN;
    3. Kreatininclearance ≥60 ml/min;
    4. Totalt serumbilirubin ≤1,5×UNL;
    5. Patienten har vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % och ingen kliniskt signifikant perikardiell utgjutning diagnostiserad med ekokardiografi;
    6. Ingen kliniskt signifikant elektrokardiografisk abnormitet;
    7. Grundläggande syremättnad är >92 % under den naturliga inomhusmiljön.
12. Kvinnor i fertil ålder måste vara negativa för blod-HCG (humant koriongonadotropin) graviditetstest (med immunofluorescensmetoden) vid screening och baslinjeperioder och samtycka till att använda effektiv preventivmedel i minst 1 år efter infusion; och manliga försökspersoner vars partner är kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder och undvika spermiedonation i minst 1 år efter infusion. Preventivmedel måste innefatta en mycket effektiv och ytterligare en effektiv (barriär)metod, initierad från screening till minst 1 år efter IX001-infusion eller tills två på varandra följande flödescytometritester visar frånvaro av TCR-T-celler (beroende på vilket som inträffar senare).

Exklusions kriterier:

1. Andra maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer med en sjukdomsfri överlevnad på mer än 5 år och livmoderhalscancer in situ, blåscancer eller bröstcancer);
2. En historia av psykiska störningar, som kan påverka efterlevnaden av detta protokoll eller leda till misslyckande med att underteckna ICF;
3. Dåligt kontrollerad hypertoni med läkemedel (systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg) eller förekomst av grad III-IV hjärtsvikt eller hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stentplacering, instabil angina pectoris eller annat kliniskt signifikant hjärta sjukdomar inom ett år före undertecknandet av ICF; QTc-intervall >450 ms för män eller QTc-intervall >470 ms för kvinnor under screening (QTc-intervall beräknat med Fridericia-formeln);
4. Närvaro av någon kvarkateter eller dräneringsslang (t.ex. perkutan nefrostomislang, kvarkateter, galldräneringsslang eller pleural/peritoneal/perikardiell kateter), förutom någon dedikerad central venkateter;
5. En historia av eller några störningar i centrala nervsystemet, såsom epileptiska anfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom som involverar det centrala nervsystemet;

6. Ett positivt resultat erhållits i något av följande virologiska tester:

   1. Antikropp mot humant immunbristvirus (HIV-antikropp);
   2. Hepatit C-virusantikropp (HCV-antikropp), med ett positivt resultat för hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA);
   3. Positiv för hepatit B-ytantigen (HBsAg); eller positiv för hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) och positiv för kopior av hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (HBV DNA);
   4. Treponema pallidum-antikropp (TP-antikropp); patienter kan skrivas in efter att ytterligare undersökningar har utförts för att utesluta aktiv syfilis vid behov;
7. Svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner eller misstänkta svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner som inte kan kontrolleras eller kräver intravenös administrering;
8. Betydande tendens till blödning, såsom aktiv gastrointestinal blödning, koagulationsrubbningar;
9. Patienter med en historia av allvarlig allergi eller allergisk konstitution;
10. En historia av autoimmuna sjukdomar (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus) som kräver systemiska immunsuppressiva/systemiska sjukdomsmodulerande läkemedel under de senaste 2 åren;
11. Interstitiell lungsjukdom (såsom lunginflammation, lungfibros) eller en historia av kliniskt signifikanta sjukdomar i andningsorganen under screening;
12. Historik om organtransplantation;
13. Användning av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) inom 2 veckor före leukaferes;
14. Mottagande av genterapi eller andra cellterapier med samma mål inom de senaste 6 månaderna;
15. Deltagande i någon annan klinisk prövning inom 4 veckor före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke, eller datumet för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke fortfarande inom 5 halveringstider av läkemedlet från den sista dosen i den senaste kliniska prövningen (beroende på vilket som är längre);
16. Patienter med dålig följsamhet på grund av fysiologiska, familjemässiga, sociala, geografiska och andra faktorer och underlåtenhet att följa studieprotokollet och uppföljningsplanen;
17. Patienter med kontraindikationer mot cyklofosfamid, fludarabin, IL-2 eller andra läkemedel relaterade till studiebehandlingen;
18. Samsjukligheter som kräver behandling med systemiska kortikosteroider (dexametason i en dos av ≥5 mg/dag eller andra kortikosteroider i motsvarande dos) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 12 veckor efter att studiebehandlingen startar enligt bedömningen av utredaren;
19. Kvinnor som ammar och är ovilliga att sluta amma;
20. Eventuella övriga förhållanden som enligt utredarens mening inte är lämpliga för inskrivning.