IX001 TCR-T dans le traitement du cancer du pancréas avancé et du cancer colorectal induit par des mutations KRAS

Critère d'intégration:

1. Signature volontaire d'un formulaire de consentement éclairé (ICF);
2. Hommes ou femmes, âgés de 18 à 70 ans (inclus) ;
3. Diagnostic pathologique d'un cancer du pancréas avancé ou d'un cancer colorectal, ayant échoué ou intolérant à au moins deux lignes de soins standard, y compris les tumeurs métastatiques (ayant reçu une chimiothérapie conventionnelle), les tumeurs récurrentes (ayant subi une intervention chirurgicale et une chimiothérapie adjuvante dans le passé), ou localement tumeurs avancées avec progression de la maladie après traitement néoadjuvant ;
4. Au moins une lésion mesurable (selon RECIST1.1[Le Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides]);
5. Patients présentant des tissus tumoraux ou des tests sanguins périphériques positifs pour les mutations KRAS-G12V ou G12D et l'expression des sous-types HLA-A*11, C*01:02 ou C*08:02 correspondants ;
6. ECOG (Groupe coopératif d'oncologie de l'Est) ≤2 ;
7. Espérance de vie ≥3 mois ;
8. Nombre absolu de neutrophiles ≥1 × 10E9/L ;
9. Numération plaquettaire ≥50×10E9/L, hémoglobine >90 g/dL ;
10. Nombre absolu de lymphocytes ≥0,5×10E9/L ;

11. Réserve fonctionnelle adéquate des organes :

    1. Aspartate aminotransférase ≤ 2,5 × LSN (limite supérieure de la normale) ;
    2. Aspartate transaminase ≤ 2,5 × LSN ;
    3. Clairance de la créatinine ≥60 ml/min ;
    4. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × UNL ;
    5. Le sujet a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % et aucun épanchement péricardique cliniquement significatif diagnostiqué par échocardiographie ;
    6. Aucune anomalie électrocardiographique cliniquement significative ;
    7. La saturation de base en oxygène est >92 % dans l’environnement naturel de l’air intérieur.
12. Les femmes en âge de procréer doivent être négatives au test de grossesse sanguin HCG (gonadotrophine chorionique humaine) (par méthode d'immunofluorescence) lors des périodes de dépistage et de référence, et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant au moins 1 an après la perfusion ; et les sujets masculins dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception barrière efficaces et éviter le don de sperme pendant au moins 1 an après la perfusion. La contraception doit inclure une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire (barrière), initiées depuis le dépistage jusqu'à au moins 1 an après la perfusion d'IX001 ou jusqu'à ce que deux tests de cytométrie en flux consécutifs montrent l'absence de cellules TCR-T (selon la dernière éventualité).

Critère d'exclusion:

1. Autres tumeurs malignes (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome avec une survie sans maladie de plus de 5 ans et du carcinome du col de l'utérus in situ, du cancer de la vessie ou du cancer du sein) ;
2. Des antécédents de troubles mentaux, pouvant affecter le respect de ce protocole ou conduire à l'échec de la signature de l'ICF ;
3. Hypertension mal contrôlée par le médicament (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) ou survenue d'une insuffisance cardiaque de grade III-IV ou d'un infarctus du myocarde, d'une angioplastie cardiaque ou de la pose d'un stent, d'une angine de poitrine instable ou d'un autre trouble cardiaque cliniquement significatif. maladies dans l’année précédant la signature de l’ICF ; Intervalle QTc > 450 ms pour les hommes ou intervalle QTc > 470 ms pour les femmes lors du dépistage (intervalle QTc calculé à l'aide de la formule de Fridericia) ;
4. Présence de tout cathéter à demeure ou tube de drainage (par exemple, tube de néphrostomie percutanée, cathéter à demeure, tube de drainage biliaire ou cathéter pleural/péritonéal/péricardique), à ​​l'exception de tout cathéter veineux central dédié ;
5. Des antécédents de troubles du système nerveux central, tels qu'une crise d'épilepsie, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune impliquant le système nerveux central ;

6. Un résultat positif obtenu à l’un des tests virologiques suivants :

   1. Anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH);
   2. Anticorps du virus de l'hépatite C (anticorps VHC), avec un résultat positif pour l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ;
   3. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ; ou positif pour l'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb) et positif pour les copies d'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN du VHB) ;
   4. Anticorps Treponema pallidum (anticorps TP); les patients peuvent être inscrits après que des examens supplémentaires aient été effectués pour exclure la syphilis active si nécessaire ;
7. Infections fongiques, bactériennes, virales ou autres, ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres qui ne peuvent être contrôlées ou nécessitent une administration intraveineuse ;
8. Tendance significative aux saignements, tels que saignements gastro-intestinaux actifs, troubles de la coagulation ;
9. Patients ayant des antécédents d'allergie sévère ou de constitution allergique ;
10. Des antécédents de maladies auto-immunes (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde et lupus érythémateux disséminé) nécessitant des médicaments systémiques immunosuppresseurs/modulateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années ;
11. Maladie pulmonaire interstitielle (telle que pneumonie, fibrose pulmonaire) ou antécédents de maladies du système respiratoire cliniquement significatives lors du dépistage ;
12. Antécédents de transplantation d'organes ;
13. Utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse ;
14. Réception d'une thérapie génique ou d'autres thérapies cellulaires ayant la même cible au cours des 6 derniers mois ;
15. Participation à tout autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé, ou la date de signature du formulaire de consentement éclairé toujours dans les 5 demi-vies du médicament à compter de la dernière dose du dernier essai clinique (selon la période la plus longue) ;
16. Patients présentant une mauvaise observance en raison de facteurs physiologiques, familiaux, sociaux, géographiques et autres, et le non-respect du protocole d'étude et du plan de suivi ;
17. Patients présentant des contre-indications au cyclophosphamide, à la fludarabine, à l'IL-2 ou à d'autres médicaments liés au traitement à l'étude ;
18. Comorbidités nécessitant un traitement par corticostéroïdes systémiques (dexaméthasone à une dose ≥ 5 mg/jour ou autres corticostéroïdes à la dose équivalente) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 12 semaines suivant le début du traitement à l'étude, selon le jugement de l'investigateur ;
19. Les femmes qui allaitent et ne souhaitent pas arrêter d’allaiter ;
20. Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, ne convient pas à l'inscription.