IX001 TCR-T v léčbě pokročilého karcinomu pankreatu a kolorektálního karcinomu indukovaného mutacemi KRAS

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolný podpis formuláře informovaného souhlasu (ICF);
2. Muži nebo ženy ve věku 18–70 let (včetně);
3. Patologicky diagnostikovaný pokročilý karcinom slinivky nebo kolorektální karcinom, který selhal nebo netoleroval alespoň dvě linie standardní péče, včetně metastatických nádorů (po konvenční chemoterapii), recidivujících nádorů (v minulosti podstoupil chirurgický zákrok a adjuvantní chemoterapii) nebo lokálně pokročilé nádory s progresí onemocnění po neoadjuvantní léčbě;
4. Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST1.1[The Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů];
5. Pacienti s testem nádorové tkáně nebo periferní krve pozitivní na mutace KRAS-G12V nebo G12D a expresi odpovídajících podtypů HLA-A*11, C*01:02 nebo C*08:02;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)≤2;
7. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;
8. Absolutní počet neutrofilů ≥1×10E9/l;
9. počet krevních destiček ≥50×10E9/l, hemoglobin>90g/dl;
10. Absolutní počet lymfocytů ≥0,5×10E9/l;

11. Přiměřená funkční rezerva orgánů:

    1. Aspartátaminotransferáza ≤2,5×ULN (horní hranice normy);
    2. aspartáttransamináza ≤2,5xULN;
    3. clearance kreatininu ≥60 ml/min;
    4. Celkový sérový bilirubin ≤1,5×UNL;
    5. Subjekt má ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % a žádný klinicky významný perikardiální výpotek diagnostikovaný echokardiografií;
    6. Žádná klinicky významná elektrokardiografická abnormalita;
    7. Základní saturace kyslíkem je > 92 % ve vnitřním přirozeném ovzduší.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na HCG (lidský choriový gonadotropin) v krvi (imunofluorescenční metodou) při screeningu a výchozím období a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu nejméně 1 roku po infuzi; a muži, jejichž partnery jsou ženy v plodném věku, musí souhlasit s používáním účinných metod bariérové ​​antikoncepce a vyhýbat se dárcovství spermatu po dobu alespoň 1 roku po infuzi. Antikoncepce musí zahrnovat jednu vysoce účinnou a jednu další účinnou (bariérovou) metodu, zahájenou screeningem po dobu nejméně 1 roku po infuzi IX001 nebo dokud dva po sobě jdoucí testy průtokové cytometrie neprokážou nepřítomnost TCR-T buněk (podle toho, co nastane později).

Kritéria vyloučení:

1. Jiné malignity (kromě nemelanomové rakoviny kůže s přežitím bez onemocnění delším než 5 let a karcinomu děložního čípku in situ, karcinomu močového měchýře nebo karcinomu prsu);
2. Anamnéza duševních poruch, které mohou ovlivnit soulad s tímto protokolem nebo vést k selhání při podpisu ICF;
3. Špatně kontrolovaná hypertenze lékem (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg) nebo výskyt srdečního selhání stupně III-IV nebo infarktu myokardu, srdeční angioplastika nebo umístění stentu, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdce onemocnění do jednoho roku před podpisem MKF; QTc interval >450 ms pro muže nebo QTc interval >470 ms pro ženy během screeningu (QTc interval vypočtený pomocí Fridericia vzorce);
4. Přítomnost jakéhokoli zavedeného katétru nebo drenážní trubice (např. perkutánní nefrostomická trubice, zavedený katétr, žlučová drenážní trubice nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katétr), kromě jakéhokoli vyhrazeného centrálního žilního katétru;
5. Anamnéza nebo jakékoli poruchy centrálního nervového systému, jako je epileptický záchvat, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém;

6. Pozitivní výsledek kteréhokoli z následujících virologických testů:

   1. Protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV protilátka);
   2. Protilátka proti viru hepatitidy C (protilátka HCV) s pozitivním výsledkem na ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA);
   3. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivní na jádro protilátky hepatitidy B (HBcAb) a pozitivní na kopie deoxyribonukleové kyseliny viru hepatitidy B (HBV DNA);
   4. protilátka proti Treponema pallidum (TP protilátka); pacienti mohou být zařazeni po provedení dalších vyšetření k vyloučení aktivní syfilis, pokud je to nutné;
7. Plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce nebo podezření na plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, které nelze kontrolovat nebo vyžadují intravenózní podání;
8. Významný sklon ke krvácení, jako je aktivní gastrointestinální krvácení, poruchy koagulace;
9. Pacienti s anamnézou těžké alergie nebo alergické konstituce;
10. anamnéza autoimunitních onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida a systémový lupus erythematodes) vyžadující systémová imunosupresiva/léky modulující systémové onemocnění v posledních 2 letech;
11. Intersticiální plicní onemocnění (jako je pneumonie, plicní fibróza) nebo anamnéza klinicky významných onemocnění dýchacího systému během screeningu;
12. Historie transplantace orgánů;
13. Použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) během 2 týdnů před leukaferézou;
14. Příjem genové terapie nebo jiné buněčné terapie se stejným cílem během posledních 6 měsíců;
15. Účast v jakémkoli jiném klinickém hodnocení během 4 týdnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu nebo datum podpisu formuláře informovaného souhlasu stále do 5 poločasů léčiva od poslední dávky v posledním klinickém hodnocení (podle toho, co je delší);
16. Pacienti se špatnou compliance v důsledku fyziologických, rodinných, sociálních, geografických a dalších faktorů a nedodržením protokolu studie a plánu sledování;
17. Pacienti s kontraindikacemi cyklofosfamidu, fludarabinu, IL-2 nebo jiných léků souvisejících se studovanou léčbou;
18. Komorbidity vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy (dexamethason v dávce ≥5 mg/den nebo jiné kortikosteroidy v ekvivalentní dávce) nebo jinými imunosupresivními léky do 12 týdnů po zahájení studijní léčby podle posouzení zkoušejícího;
19. Ženy, které kojí a nejsou ochotny kojit;
20. Jakékoli další podmínky, které jsou podle názoru zkoušejícího nevhodné pro zápis.