IX001 TCR-T nel trattamento del cancro pancreatico avanzato e del cancro del colon-retto indotto da mutazioni KRAS

Criterio di inclusione:

1. Firma volontaria del modulo di consenso informato (ICF);
2. Maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi);
3. Con diagnosi patologica di cancro pancreatico avanzato o cancro del colon-retto, che non hanno risposto o sono intolleranti ad almeno due linee di cura standard, inclusi tumori metastatici (che hanno ricevuto chemioterapia convenzionale), tumori ricorrenti (che hanno subito un intervento chirurgico e chemioterapia adiuvante in passato) o localmente tumori avanzati con progressione della malattia dopo trattamento neoadiuvante;
4. Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST1.1[The Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi] (criteri);
5. Pazienti con tessuto tumorale o sangue periferico positivi ai test per mutazioni KRAS-G12V o G12D ed espressione di sottotipi HLA-A*11, C*01:02 o C*08:02 corrispondenti;
6. ECOG (Gruppo Oncologico Cooperativo Orientale) ≤2;
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi;
8. Conta assoluta dei neutrofili ≥1×10E9/L;
9. Conta piastrinica ≥50×10E9/L, emoglobina>90 g/dL;
10. Conta assoluta dei linfociti ≥ 0,5×10E9/L;

11. Adeguata riserva funzionale degli organi:

    1. Aspartato aminotransferasi ≤2,5×ULN (limite superiore della norma);
    2. Aspartato transaminasi ≤2,5×ULN;
    3. Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min;
    4. Bilirubina sierica totale ≤1,5×UNL;
    5. Il soggetto ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% e nessun versamento pericardico clinicamente significativo diagnosticato mediante ecocardiografia;
    6. Nessuna anomalia elettrocardiografica clinicamente significativa;
    7. La saturazione di base dell'ossigeno è >92% nell'ambiente naturale dell'aria interna.
12. Le donne in età fertile devono essere negative al test di gravidanza HCG (gonadotropina corionica umana) nel sangue (mediante metodo di immunofluorescenza) al momento dello screening e nei periodi basali e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per almeno 1 anno dopo l'infusione; e i soggetti di sesso maschile le cui partner sono donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera efficaci ed evitare la donazione di sperma per almeno 1 anno dopo l'infusione. La contraccezione deve includere un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo (barriera), avviato dallo screening fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di IX001 o fino a quando due test consecutivi di citometria a flusso mostrano l'assenza di cellule TCR-T (a seconda di quale evento si verifica successivamente).

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma con sopravvivenza libera da malattia superiore a 5 anni e del carcinoma cervicale in situ, del cancro della vescica o del cancro della mammella);
2. Una storia di disturbi mentali, che possono influenzare il rispetto del presente protocollo o portare alla mancata firma dell'ICF;
3. Ipertensione scarsamente controllata con il farmaco (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg) o comparsa di insufficienza cardiaca di grado III-IV o infarto miocardico, angioplastica cardiaca o posizionamento di stent, angina pectoris instabile o altri problemi cardiaci clinicamente significativi malattie nell'anno precedente la sottoscrizione dell'ICF; Intervallo QTc >450 ms per i maschi o intervallo QTc >470 ms per le femmine durante lo screening (intervallo QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia);
4. Presenza di qualsiasi catetere a permanenza o tubo di drenaggio (ad esempio, tubo per nefrostomia percutanea, catetere a permanenza, tubo di drenaggio della bile o catetere pleurico/peritoneale/pericardico), ad eccezione di qualsiasi catetere venoso centrale dedicato;
5. Una storia di o qualsiasi disturbo del sistema nervoso centrale, come crisi epilettiche, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolga il sistema nervoso centrale;

6. Un risultato positivo ottenuto in uno qualsiasi dei seguenti test virologici:

   1. Anticorpo contro il virus dell'immunodeficienza umana (anticorpo HIV);
   2. Anticorpo contro il virus dell'epatite C (anticorpo HCV), con risultato positivo per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA);
   3. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); o positivo per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e positivo per le copie dell'acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV DNA);
   4. Anticorpo Treponema pallidum (anticorpo TP); i pazienti possono essere arruolati dopo che sono stati eseguiti ulteriori esami per escludere la sifilide attiva, ove necessario;
7. Infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo o sospette infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che non possono essere controllate o richiedono somministrazione endovenosa;
8. Tendenza significativa al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale attivo, disturbi della coagulazione;
9. Pazienti con una storia di grave allergia o costituzione allergica;
10. Una storia di malattie autoimmuni (ad esempio, morbo di Crohn, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico) che hanno richiesto farmaci immunosoppressori/modulatori sistemici della malattia negli ultimi 2 anni;
11. Malattia polmonare interstiziale (come polmonite, fibrosi polmonare) o storia di malattie del sistema respiratorio clinicamente significative durante lo screening;
12. Storia del trapianto di organi;
13. Uso del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) entro 2 settimane prima della leucaferesi;
14. Ricezione di terapia genica o altre terapie cellulari con lo stesso target negli ultimi 6 mesi;
15. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato, o la data di firma del modulo di consenso informato ancora entro 5 emivite del farmaco dall'ultima dose nell'ultimo studio clinico (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
16. Pazienti con scarsa compliance dovuta a fattori fisiologici, familiari, sociali, geografici e di altro tipo e al mancato rispetto del protocollo di studio e del piano di follow-up;
17. Pazienti con controindicazioni alla ciclofosfamide, alla fludarabina, all'IL-2 o ad altri farmaci correlati al trattamento in studio;
18. Comorbidità che richiedono trattamento con corticosteroidi sistemici (desametasone alla dose di ≥ 5 mg/giorno o altri corticosteroidi alla dose equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 12 settimane dall'inizio del trattamento in studio, a giudizio dello sperimentatore;
19. Donne che allattano e non sono disposte a smettere di allattare;
20. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, non è idonea per l'iscrizione.