IX001 TCR-T в лечении распространенного рака поджелудочной железы и колоректального рака, индуцированного мутациями KRAS

Критерии включения:

1. Добровольное подписание формы информированного согласия (ICF);
2. Мужчины или женщины в возрасте 18-70 лет (включительно);
3. Патологически диагностирован прогрессирующий рак поджелудочной железы или колоректальный рак, неэффективность или непереносимость как минимум двух линий стандартного лечения, включая метастатические опухоли (полученные традиционной химиотерапией), рецидивирующие опухоли (перенесшие хирургическое вмешательство и адъювантную химиотерапию в прошлом) или локальные опухоли. распространенные опухоли с прогрессированием заболевания после неоадъювантного лечения;
4. По крайней мере одно измеримое поражение (согласно RECIST1.1[The Критерии оценки ответа при солидных опухолях] критерии);
5. Пациенты с опухолевой тканью или анализом периферической крови, положительными на мутации KRAS-G12V или G12D и экспрессию соответствующих подтипов HLA-A*11, C*01:02 или C*08:02;
6. ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа)≤2;
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;
8. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1×10E9/л;
9. Количество тромбоцитов ≥50×10E9/л, гемоглобин>90 г/дл;
10. Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,5×10E9/л;

11. Достаточный функциональный резерв органов:

    1. Аспартатаминотрансфераза ≤2,5×ВГН (верхняя граница нормы);
    2. Аспартатаминаза ≤2,5×ULN;
    3. Клиренс креатинина ≥60 мл/мин;
    4. Общий сывороточный билирубин ≤1,5×UNL;
    5. У субъекта фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% и отсутствие клинически значимого выпота в перикарде, диагностированного с помощью эхокардиографии;
    6. Отсутствие клинически значимых электрокардиографических отклонений;
    7. Базовая сатурация кислорода составляет >92% в условиях естественного воздуха в помещении.
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) (методом иммунофлюоресценции) в периоды скрининга и исходного уровня и согласиться использовать эффективную контрацепцию в течение как минимум 1 года после инфузии; и субъекты мужского пола, чьими партнерами являются женщины детородного возраста, должны согласиться использовать эффективные методы барьерной контрацепции и избегать донорства спермы в течение как минимум 1 года после инфузии. Контрацепция должна включать один высокоэффективный и один дополнительный эффективный (барьерный) метод, начинающийся с момента скрининга, по крайней мере, в течение 1 года после инфузии IX001 или до тех пор, пока два последовательных теста проточной цитометрии не покажут отсутствие TCR-T-клеток (в зависимости от того, что произойдет позже).

Критерий исключения:

1. Другие злокачественные новообразования (кроме немеланомного рака кожи с безрецидивной выживаемостью более 5 лет и рака шейки матки in situ, рака мочевого пузыря или рака молочной железы);
2. Наличие психических расстройств в анамнезе, которые могут повлиять на соблюдение данного протокола или привести к отказу от подписания МКФ;
3. Плохо контролируемая гипертензия с помощью препарата (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.) или возникновение сердечной недостаточности III-IV степени или инфаркта миокарда, ангиопластики сердца или установки стента, нестабильной стенокардии или другого клинически значимого сердечного приступа. заболевания в течение одного года до подписания МКФ; интервал QTc >450 мс для мужчин или интервал QTc >470 мс для женщин во время скрининга (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции);
4. Наличие любого постоянного катетера или дренажной трубки (например, чрескожной нефростомической трубки, постоянного катетера, дренажной трубки для желчи или плеврального/перитонеального/перикардиального катетера), за исключением любого специального центрального венозного катетера;
5. Наличие в анамнезе или любых заболеваний центральной нервной системы, таких как эпилептический припадок, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему;

6. Положительный результат, полученный в любом из следующих вирусологических тестов:

   1. Антитела к вирусу иммунодефицита человека (антитела к ВИЧ);
   2. Антитела к вирусу гепатита С (антитела к вирусу гепатита С) с положительным результатом на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС);
   3. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg); или положительный результат на ядро ​​антитела к вирусу гепатита В (HBcAb) и положительный результат на копии дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита В (ДНК HBV);
   4. антитело к бледной трепонеме (антитело TP); при необходимости пациенты могут быть зачислены после проведения дополнительных обследований для исключения активного сифилиса;
7. Грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции или подозрение на грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции, которые невозможно контролировать или требуют внутривенного введения;
8. Значительная склонность к кровотечениям, например, активное желудочно-кишечное кровотечение, нарушения свертываемости крови;
9. Пациенты с историей тяжелой аллергии или аллергической конституции;
10. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит и системная красная волчанка), требующие системных иммунодепрессантов/системных модулирующих заболевание препаратов в течение последних 2 лет;
11. Интерстициальное заболевание легких (например, пневмония, фиброз легких) или клинически значимые заболевания дыхательной системы в анамнезе во время скрининга;
12. История трансплантации органов;
13. Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в течение 2 недель до лейкафереза;
14. Получение генной терапии или другой клеточной терапии с той же целью в течение последних 6 месяцев;
15. Участие в любом другом клиническом исследовании в течение 4 недель до подписания формы информированного согласия или дата подписания формы информированного согласия еще в пределах 5 периодов полувыведения препарата с момента последней дозы в последнем клиническом исследовании (в зависимости от того, что дольше);
16. Пациенты с плохим соблюдением режима лечения из-за физиологических, семейных, социальных, географических и других факторов, а также несоблюдение протокола исследования и плана наблюдения;
17. Пациенты с противопоказаниями к приему циклофосфамида, флударабина, IL-2 или других препаратов, относящихся к исследуемому лечению;
18. Сопутствующие заболевания, требующие лечения системными кортикостероидами (дексаметазон в дозе ≥5 мг/день или другие кортикостероиды в эквивалентной дозе) или другими иммунодепрессантами в течение 12 недель после начала исследуемого лечения по мнению исследователя;
19. Женщины, кормящие грудью и не желающие прекращать грудное вскармливание;
20. Любые иные условия, по мнению исследователя, неподходящие для зачисления.