IX001 TCR-T w leczeniu zaawansowanego raka trzustki i raka jelita grubego wywołanego mutacjami KRAS

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody (ICF);
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18–70 lat (włącznie);
3. Z patologiczną diagnozą zaawansowanego raka trzustki lub raka jelita grubego, u których nieskuteczność lub nietolerancja co najmniej dwóch linii standardowego leczenia, w tym nowotwory z przerzutami (po otrzymaniu konwencjonalnej chemioterapii), nowotwory nawracające (po przebyciu w przeszłości operacji i chemioterapii uzupełniającej) lub miejscowo zaawansowane nowotwory z progresją choroby po leczeniu neoadiuwantowym;
4. Przynajmniej jedna mierzalna zmiana (wg RECIST1.1[The Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych]);
5. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania tkanki nowotworowej lub krwi obwodowej na obecność mutacji KRAS-G12V lub G12D i ekspresją pasujących podtypów HLA-A*11, C*01:02 lub C*08:02;
6. ECOG (Wschodnia Grupa Onkologii Spółdzielczej) ≤2;
7. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące;
8. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1×10E9/l;
9. Liczba płytek krwi ≥50×10E9/L, hemoglobina >90g/dL;
10. Bezwzględna liczba limfocytów ≥0,5×10E9/l;

11. Odpowiednia rezerwa funkcjonalna narządów:

    1. aminotransferaza asparaginianowa ≤2,5×GGN (górna granica normy);
    2. Transaminaza asparaginianowa ≤2,5×GGN;
    3. Klirens kreatyniny ≥60ml/min;
    4. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5×UNL;
    5. U pacjenta stwierdzono frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% i brak klinicznie istotnego wysięku osierdziowego zdiagnozowanego w badaniu echokardiograficznym;
    6. Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości elektrokardiograficznych;
    7. Podstawowe nasycenie tlenem wynosi > 92% w naturalnym środowisku powietrza w pomieszczeniach.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na HCG (ludzką gonadotropinę kosmówkową) we krwi (metodą immunofluorescencyjną) w okresie przesiewowym i w okresie początkowym oraz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 1 rok po infuzji; oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji mechanicznej i unikać dawstwa nasienia przez co najmniej 1 rok po infuzji. Antykoncepcja musi obejmować jedną wysoce skuteczną i jedną dodatkową skuteczną (barierową) metodę, rozpoczynającą się od badań przesiewowych i trwającą co najmniej 1 rok po wlewie IX001 lub do czasu, gdy dwa kolejne badania cytometrii przepływowej wykażą nieobecność komórek TCR-T (w zależności od tego, co nastąpi później).

Kryteria wyłączenia:

1. Inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry z czasem przeżycia wolnego od choroby powyżej 5 lat oraz raka szyjki macicy in situ, raka pęcherza moczowego i raka piersi);
2. Historia zaburzeń psychicznych, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie niniejszego protokołu lub prowadzić do niepowodzenia w podpisaniu ICF;
3. Źle kontrolowane nadciśnienie lekowe (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg) lub wystąpienie niewydolności serca III-IV stopnia lub zawału mięśnia sercowego, angioplastyka serca lub wszczepienie stentu, niestabilna dławica piersiowa lub inne klinicznie istotne serce choroby w ciągu jednego roku przed podpisaniem ICF; odstęp QTc > 450 ms dla mężczyzn lub odstęp QTc > 470 ms dla kobiet podczas badań przesiewowych (odstęp QTc obliczony przy użyciu wzoru Fridericia);
4. Obecność jakiegokolwiek cewnika założonego na stałe lub rurki drenażowej (np. rurki przezskórnej nefrostomii, cewnika założonego na stałe, rurki do drenażu żółci lub cewnika do opłucnej/otrzewnej/osierdzia), z wyjątkiem cewnika do żyły centralnej;
5. Historia lub jakiekolwiek zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak napad padaczkowy, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca ośrodkowy układ nerwowy;

6. Pozytywny wynik uzyskany w którymkolwiek z poniższych testów wirusologicznych:

   1. Przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (przeciwciało HIV);
   2. przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), z dodatnim wynikiem na obecność kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA);
   3. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub pozytywny na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i pozytywny na obecność kopii kwasu dezoksyrybonukleinowego (HBV DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B;
   4. Przeciwciało Treponema pallidum (przeciwciało TP); włączenie pacjentów może nastąpić po wykonaniu dodatkowych badań w celu wykluczenia czynnej kiły, jeśli zaistnieje taka potrzeba;
7. Infekcje grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne lub podejrzenie infekcji grzybiczych, bakteryjnych, wirusowych lub innych, których nie można opanować lub które wymagają podania dożylnego;
8. znaczna skłonność do krwawień, np. czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia krzepnięcia;
9. Pacjenci z ciężką alergią lub chorobą alergiczną w wywiadzie;
10. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy) wymagające stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych/modulujących przebieg choroby ogólnoustrojowej w ciągu ostatnich 2 lat;
11. Śródmiąższowa choroba płuc (taka jak zapalenie płuc, zwłóknienie płuc) lub klinicznie istotne choroby układu oddechowego w wywiadzie podczas badania przesiewowego;
12. Historia przeszczepiania narządów;
13. Zastosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą;
14. poddanie się terapii genowej lub innej terapii komórkowej o tym samym celu w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
15. Udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym w terminie 4 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody lub w dniu podpisania formularza świadomej zgody nadal w granicach 5 okresów półtrwania leku od ostatniej dawki w ostatnim badaniu klinicznym (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy);
16. Pacjenci słabo przestrzegający zaleceń ze względu na czynniki fizjologiczne, rodzinne, społeczne, geograficzne i inne oraz nieprzestrzegający protokołu badania i planu obserwacji;
17. Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania cyklofosfamidu, fludarabiny, IL-2 lub innych leków związanych z badanym leczeniem;
18. Choroby współistniejące wymagające leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym (deksametazon w dawce ≥5 mg/dobę lub innymi kortykosteroidami w równoważnej dawce) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem, według oceny badacza;
19. Kobiety karmiące piersią, które nie chcą zaprzestać karmienia piersią;
20. Wszelkie inne schorzenia, które w opinii badacza nie nadają się do włączenia.