IX001 TCR-T bij de behandeling van gevorderde pancreaskanker en colorectale kanker veroorzaakt door KRAS-mutaties

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige ondertekening van een geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF);
2. Mannen of vrouwen, in de leeftijd van 18 tot en met 70 jaar;
3. Pathologisch gediagnosticeerd met gevorderde alvleesklierkanker of colorectale kanker, waarbij ten minste twee zorgstandaarden niet zijn geaccepteerd of niet worden verdragen, waaronder metastatische tumoren (die conventionele chemotherapie hebben gekregen), recidiverende tumoren (die in het verleden een operatie en adjuvante chemotherapie hebben ondergaan), of lokaal gevorderde tumoren met ziekteprogressie na neoadjuvante behandeling;
4. Ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST1.1[The Responsevaluatiecriteria bij solide tumoren] criteria);
5. Patiënten bij wie tumorweefsel of perifeer bloed positief test op KRAS-G12V- of G12D-mutaties en expressie van overeenkomende HLA-A*11-, C*01:02- of C*08:02-subtypes;
6. ECOG (Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep) ≤2;
7. Levensverwachting ≥3 maanden;
8. Absoluut aantal neutrofielen ≥1×10E9/L;
9. Aantal bloedplaatjes ≥50×10E9/L, hemoglobine>90g/dL;
10. Absoluut aantal lymfocyten ≥0,5×10E9/l;

11. Voldoende functionele reserve van organen:

    1. Aspartaataminotransferase ≤2,5×ULN (bovengrens van normaal);
    2. Aspartaattransaminase ≤2,5×ULN;
    3. Creatinineklaring ≥60 ml/min;
    4. Totaal serumbilirubine ≤1,5×UNL;
    5. De proefpersoon heeft een linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% en er is geen klinisch significante pericardiale effusie gediagnosticeerd door echocardiografie;
    6. Geen klinisch significante elektrocardiografische afwijking;
    7. De basiszuurstofverzadiging bedraagt ​​>92% onder de natuurlijke binnenluchtomgeving.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief zijn voor de HCG-zwangerschapstest (humaan choriongonadotrofine) in het bloed tijdens de screening en de uitgangsperiode, en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 1 jaar na de infusie; en mannelijke proefpersonen van wie de partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptiemethoden te gebruiken en spermadonatie gedurende ten minste 1 jaar na de infusie te vermijden. Anticonceptie moet één zeer effectieve en één aanvullende effectieve (barrière)methode omvatten, gestart vanaf de screening tot ten minste 1 jaar na de IX001-infusie of totdat twee opeenvolgende flowcytometrietests de afwezigheid van TCR-T-cellen aantonen (afhankelijk van wat zich later voordoet).

Uitsluitingscriteria:

1. Andere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker met een ziektevrije overleving van meer dan 5 jaar en baarmoederhalscarcinoom in situ, blaaskanker of borstkanker);
2. Een geschiedenis van psychische stoornissen, die de naleving van dit protocol kunnen beïnvloeden of kunnen leiden tot het mislukken van de ondertekening van de ICF;
3. Slecht gecontroleerde hypertensie met medicijnen (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >90 mmHg) of optreden van graad III-IV hartfalen of myocardinfarct, cardiale angioplastiek of plaatsing van een stent, instabiele angina pectoris of een ander klinisch significant hart ziekten binnen een jaar voorafgaand aan de ondertekening van de ICF; QTc-interval >450 ms voor mannen of QTc-interval >470 ms voor vrouwen tijdens screening (QTc-interval berekend met behulp van de Fridericia-formule);
4. Aanwezigheid van een verblijfskatheter of drainagebuis (bijv. percutane nefrostomiebuis, verblijfskatheter, galafvoerbuis of pleurale/peritoneale/pericardiale katheter), met uitzondering van een speciale centrale veneuze katheter;
5. Een voorgeschiedenis van of enige stoornis van het centrale zenuwstelsel, zoals epileptische aanval, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is;

6. Een positief resultaat verkregen bij een van de volgende virologische tests:

   1. Antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-antilichaam);
   2. Hepatitis C-virus-antilichaam (HCV-antilichaam), met een positief resultaat voor hepatitis C-virus-ribonucleïnezuur (HCV-RNA);
   3. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg); of positief voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en positief voor kopieën van het hepatitis B-virus-deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA);
   4. Treponema pallidum-antilichaam (TP-antilichaam); patiënten kunnen worden ingeschreven nadat aanvullende onderzoeken zijn uitgevoerd om, indien nodig, actieve syfilis uit te sluiten;
7. Schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties of vermoedelijke schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties die niet onder controle kunnen worden gebracht of die intraveneuze toediening vereisen;
8. Significante neiging tot bloeden, zoals actieve gastro-intestinale bloedingen, stollingsstoornissen;
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige allergie of allergische constitutie;
10. Een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (bijv. de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus) waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische immunosuppressieve/systemische ziektemodulerende geneesmiddelen nodig waren;
11. Interstitiële longziekte (zoals longontsteking, longfibrose), of een voorgeschiedenis van klinisch significante aandoeningen van de luchtwegen tijdens screening;
12. Geschiedenis van orgaantransplantatie;
13. Gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) of granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (GM-CSF) binnen 2 weken voorafgaand aan leukaferese;
14. Ontvangst van gentherapie of andere celtherapieën met hetzelfde doel in de afgelopen 6 maanden;
15. Deelname aan een andere klinische proef binnen 4 weken voorafgaand aan de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, of de datum van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier nog steeds binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vanaf de laatste dosis in de laatste klinische proef (welke van de twee langer is);
16. Patiënten met slechte therapietrouw als gevolg van fysiologische, familiale, sociale, geografische en andere factoren, en het niet volgen van het onderzoeksprotocol en het vervolgplan;
17. Patiënten met contra-indicaties voor cyclofosfamide, fludarabine, IL-2 of andere geneesmiddelen die verband houden met de onderzoeksbehandeling;
18. Comorbiditeiten die behandeling vereisen met systemische corticosteroïden (dexamethason in een dosis van ≥ 5 mg/dag of andere corticosteroïden in de equivalente dosis) of andere immunosuppressiva binnen 12 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
19. Vrouwen die borstvoeding geven en niet willen stoppen met borstvoeding;
20. Eventuele overige omstandigheden die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn voor inschrijving.