IX001 TCR-T bei der Behandlung von fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs und Darmkrebs, der durch KRAS-Mutationen verursacht wird

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung (ICF);
2. Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren (einschließlich);
3. Pathologisch diagnostizierter fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Darmkrebs, bei dem mindestens zwei Behandlungsstandardlinien versagt haben oder diese nicht vertragen haben, einschließlich metastasierender Tumoren (nachdem eine konventionelle Chemotherapie erhalten wurde), rezidivierender Tumoren (nach einer Operation und einer adjuvanten Chemotherapie in der Vergangenheit) oder lokal fortgeschrittene Tumoren mit Krankheitsprogression nach neoadjuvanter Behandlung;
4. Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST1.1[The Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren] Kriterien);
5. Patienten mit Tumorgewebe oder peripherem Blut, die positiv auf KRAS-G12V- oder G12D-Mutationen und die Expression passender HLA-A*11-, C*01:02- oder C*08:02-Subtypen getestet wurden;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2;
7. Lebenserwartung ≥3 Monate;
8. Absolute Neutrophilenzahl ≥1×10E9/L;
9. Thrombozytenzahl ≥50×10E9/L, Hämoglobin >90g/dl;
10. Absolute Lymphozytenzahl ≥0,5×10E9/L;

11. Ausreichende Funktionsreserve der Organe:

    1. Aspartataminotransferase ≤2,5×ULN (Obergrenze des Normalwerts);
    2. Aspartattransaminase ≤2,5×ULN;
    3. Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min;
    4. Gesamtserumbilirubin ≤1,5×UNL;
    5. Das Subjekt hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 % und keinen klinisch signifikanten Perikarderguss, der durch Echokardiographie diagnostiziert wurde;
    6. Keine klinisch signifikante elektrokardiographische Anomalie;
    7. Die Grundsauerstoffsättigung beträgt in der natürlichen Raumluftumgebung >92 %.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Schwangerschaftstest auf HCG (humanes Choriongonadotropin) im Blut (mittels Immunfluoreszenzmethode) zum Screening und in den Baseline-Zeiträumen negativ ausfallen und sich damit einverstanden erklären, für mindestens ein Jahr nach der Infusion eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. und männliche Probanden, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, wirksame Barriere-Verhütungsmethoden anzuwenden und mindestens ein Jahr nach der Infusion auf eine Samenspende zu verzichten. Die Empfängnisverhütung muss eine hochwirksame und eine zusätzlich wirksame (Barriere-)Methode umfassen, die vom Screening bis mindestens 1 Jahr nach der IX001-Infusion eingeleitet wird oder bis zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests das Fehlen von TCR-T-Zellen zeigen (je nachdem, was später eintritt).

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankungen (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs mit einer krankheitsfreien Überlebenszeit von mehr als 5 Jahren und Zervixkarzinom in situ, Blasenkrebs oder Brustkrebs);
2. Eine Vorgeschichte von psychischen Störungen, die die Einhaltung dieses Protokolls beeinträchtigen oder zum Scheitern der Unterzeichnung des ICF führen können;
3. Schlecht kontrollierte Hypertonie mit Medikamenten (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) oder Auftreten von Herzinsuffizienz Grad III-IV oder Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stentimplantation, instabiler Angina pectoris oder anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen Erkrankungen innerhalb eines Jahres vor Unterzeichnung des ICF; QTc-Intervall >450 ms für Männer oder QTc-Intervall >470 ms für Frauen während des Screenings (QTc-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel);
4. Vorhandensein eines Verweilkatheters oder Drainageschlauchs (z. B. perkutaner Nephrostomieschlauch, Verweilkatheter, Gallendrainageschlauch oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter), mit Ausnahme eines speziellen zentralen Venenkatheters;
5. Eine Vorgeschichte oder eine Störung des Zentralnervensystems, wie epileptische Anfälle, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder eine Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems;

6. Ein positives Ergebnis bei einem der folgenden virologischen Tests:

   1. Antikörper gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-Antikörper);
   2. Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Antikörper) mit positivem Ergebnis für Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA);
   3. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg); oder positiv für Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) und positiv für Kopien der Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA);
   4. Treponema pallidum-Antikörper (TP-Antikörper); Patienten können aufgenommen werden, nachdem gegebenenfalls zusätzliche Untersuchungen durchgeführt wurden, um eine aktive Syphilis auszuschließen.
7. Pilz-, bakterielle, virale oder andere Infektionen oder vermutete Pilz-, bakterielle, virale oder andere Infektionen, die nicht kontrolliert werden können oder eine intravenöse Verabreichung erfordern;
8. Erhebliche Blutungsneigung, wie aktive gastrointestinale Blutungen, Gerinnungsstörungen;
9. Patienten mit schwerer Allergie oder allergischer Konstitution in der Vorgeschichte;
10. Eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes), die in den letzten 2 Jahren systemische immunsuppressive/systemische krankheitsmodulierende Medikamente erforderten;
11. Interstitielle Lungenerkrankung (wie Lungenentzündung, Lungenfibrose) oder eine Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Atemwegserkrankungen während des Screenings;
12. Geschichte der Organtransplantation;
13. Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese;
14. Erhalt einer Gentherapie oder anderer Zelltherapien mit demselben Ziel innerhalb der letzten 6 Monate;
15. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung oder dem Datum der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels ab der letzten Dosis in der letzten klinischen Studie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);
16. Patienten mit schlechter Compliance aufgrund physiologischer, familiärer, sozialer, geografischer und anderer Faktoren sowie Nichteinhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans;
17. Patienten mit Kontraindikationen für Cyclophosphamid, Fludarabin, IL-2 oder andere Arzneimittel im Zusammenhang mit der Studienbehandlung;
18. Komorbiditäten, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (Dexamethason in einer Dosis von ≥ 5 mg/Tag oder anderen Kortikosteroiden in der entsprechenden Dosis) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung nach Einschätzung des Prüfarztes erfordern;
19. Frauen, die stillen und nicht bereit sind, mit dem Stillen aufzuhören;
20. Alle anderen Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfers nicht für die Einschreibung geeignet sind.