IX001 TCR-T no tratamento de câncer de pâncreas avançado e câncer colorretal induzido por mutações KRAS

Critério de inclusão:

1. Assinatura voluntária do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);
2. Homens ou mulheres, com idade entre 18 e 70 anos (inclusive);
3. Diagnosticado patologicamente com câncer de pâncreas avançado ou câncer colorretal, tendo falhado ou intolerante a pelo menos duas linhas de tratamento padrão, incluindo tumores metastáticos (tendo recebido quimioterapia convencional), tumores recorrentes (tendo sido submetidos a cirurgia e quimioterapia adjuvante no passado), ou localmente tumores avançados com progressão da doença após tratamento neoadjuvante;
4. Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com RECIST1.1[O Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos]);
5. Pacientes com tecido tumoral ou teste de sangue periférico positivo para mutações KRAS-G12V ou G12D e expressão de subtipos HLA-A*11, C*01:02 ou C*08:02 correspondentes;
6. ECOG (Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental)≤2;
7. Expectativa de vida ≥3 meses;
8. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1×10E9/L;
9. Contagem de plaquetas ≥50×10E9/L, hemoglobina>90g/dL;
10. Contagem absoluta de linfócitos ≥0,5×10E9/L;

11. Reserva funcional adequada de órgãos:

    1. Aspartato aminotransferase ≤2,5×ULN (limite superior do normal);
    2. Aspartato transaminase ≤2,5×ULN;
    3. Clearance de creatinina ≥60mL/min;
    4. Bilirrubina sérica total ≤1,5×UNL;
    5. O sujeito tem fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50% e nenhum derrame pericárdico clinicamente significativo diagnosticado por ecocardiografia;
    6. Nenhuma anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa;
    7. A saturação básica de oxigênio é >92% no ambiente interno de ar natural.
12. Mulheres em idade fértil devem ser negativas para teste de gravidez de HCG (gonadotrofina coriônica humana) no sangue (pelo método de imunofluorescência) na triagem e nos períodos iniciais, e concordar em usar métodos contraceptivos eficazes por pelo menos 1 ano após a infusão; e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros são mulheres em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira eficazes e evitar a doação de esperma por pelo menos 1 ano após a infusão. A contracepção deve incluir um método altamente eficaz e um método adicional eficaz (de barreira), iniciado desde a triagem até pelo menos 1 ano após a infusão de IX001 ou até que dois testes consecutivos de citometria de fluxo mostrem a ausência de células TCR-T (o que ocorrer mais tarde).

Critério de exclusão:

1. Outras doenças malignas (exceto câncer de pele não melanoma com sobrevida livre de doença superior a 5 anos e carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga ou câncer de mama);
2. História de transtornos mentais, que possam afetar o cumprimento deste protocolo ou levar à não assinatura do TCLE;
3. Hipertensão mal controlada com medicamento (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >90 mmHg) ou ocorrência de insuficiência cardíaca grau III-IV ou infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina de peito instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa doenças no prazo de um ano antes da assinatura do TCLE; Intervalo QTc >450 ms para homens ou intervalo QTc >470 ms para mulheres durante a triagem (intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia);
4. Presença de qualquer cateter permanente ou tubo de drenagem (por exemplo, tubo de nefrostomia percutânea, cateter permanente, tubo de drenagem biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico), exceto qualquer cateter venoso central dedicado;
5. História de ou quaisquer distúrbios do sistema nervoso central, como convulsão epiléptica, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune envolvendo o sistema nervoso central;

6. Um resultado positivo obtido em qualquer um dos seguintes testes virológicos:

   1. Anticorpo para o vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV);
   2. Anticorpo do vírus da hepatite C (anticorpo do HCV), com resultado positivo para ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (RNA do HCV);
   3. Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg); ou positivo para anticorpo central da hepatite B (HBcAb) e positivo para cópias de ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (DNA do HBV);
   4. Anticorpo Treponema pallidum (anticorpo TP); os pacientes podem ser inscritos após a realização de exames adicionais para excluir sífilis ativa, quando necessário;
7. Infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras ou suspeitas de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras que não podem ser controladas ou requerem administração intravenosa;
8. Tendência significativa para sangramento, como sangramento gastrointestinal ativo, distúrbios de coagulação;
9. Pacientes com histórico de alergia grave ou constituição alérgica;
10. História de doenças autoimunes (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico) que requerem medicamentos imunossupressores sistêmicos/moduladores de doenças sistêmicas nos últimos 2 anos;
11. Doença pulmonar intersticial (como pneumonia, fibrose pulmonar) ou história de doenças do sistema respiratório clinicamente significativas durante a triagem;
12. História de transplante de órgãos;
13. Uso de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) nas 2 semanas anteriores à leucaferese;
14. Recebimento de terapia genética ou outras terapias celulares com o mesmo alvo nos últimos 6 meses;
15. Participação em qualquer outro ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, ou na data de assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido ainda dentro de 5 meias-vidas do medicamento desde a última dose do último ensaio clínico (o que for mais longo);
16. Pacientes com baixa adesão devido a fatores fisiológicos, familiares, sociais, geográficos e outros, e não cumprimento do protocolo do estudo e do plano de acompanhamento;
17. Pacientes com contraindicações à ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 ou outros medicamentos relacionados ao tratamento do estudo;
18. Comorbidades que requerem tratamento com corticosteroides sistêmicos (dexametasona em dose ≥5 mg/dia ou outros corticosteroides em dose equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 12 semanas após o início do tratamento do estudo, conforme julgamento do investigador;
19. Mulheres que estão amamentando e não querem parar de amamentar;
20. Quaisquer outras condições que, na opinião do investigador, não sejam adequadas para inscrição.