IX001 TCR-T i behandling av avansert bukspyttkjertelkreft og tykktarmskreft indusert av KRAS-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signering av et informert samtykkeskjema (ICF);
2. menn eller kvinner i alderen 18-70 år (inklusive);
3. Patologisk diagnostisert med avansert kreft i bukspyttkjertelen eller tykktarmskreft, har sviktet eller intolerant til minst to standardbehandlingslinjer, inkludert metastatiske svulster (som har mottatt konvensjonell kjemoterapi), tilbakevendende svulster (som tidligere har gjennomgått kirurgi og adjuvant kjemoterapi), eller lokalt avanserte svulster med sykdomsprogresjon etter neoadjuvant behandling;
4. Minst én målbar lesjon (i henhold til RECIST1.1[The Responsevalueringskriterier i solide svulster] kriterier);
5. Pasienter med tumorvev eller perifert blod tester positivt for KRAS-G12V- eller G12D-mutasjoner og uttrykk for matchende HLA-A*11-, C*01:02- eller C*08:02-subtyper;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)≤2;
7. Forventet levealder ≥3 måneder;
8. Absolutt nøytrofiltall ≥1×10E9/L;
9. Blodplateantall ≥50×10E9/L, hemoglobin>90g/dL;
10. Absolutt antall lymfocytter ≥0,5×10E9/L;

11. Tilstrekkelig funksjonell reserve av organer:

    1. Aspartataminotransferase ≤2,5×ULN (øvre normalgrense);
    2. Aspartattransaminase ≤2,5×ULN;
    3. Kreatininclearance ≥60 ml/min;
    4. Totalt serumbilirubin ≤1,5×UNL;
    5. Personen har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % og ingen klinisk signifikant perikardiell effusjon diagnostisert ved ekkokardiografi;
    6. Ingen klinisk signifikant elektrokardiografisk abnormitet;
    7. Grunnleggende oksygenmetning er >92 % under det naturlige inneluftmiljøet.
12. Kvinner i fertil alder må være negative for blod-HCG (humant koriongonadotropin) graviditetstest (ved immunfluorescensmetode) ved screening og baseline-perioder, og samtykke i å bruke effektiv prevensjon i minst 1 år etter infusjon; og mannlige forsøkspersoner hvis partnere er kvinner i fertil alder, må samtykke i å bruke effektive barriereprevensjonsmetoder og unngå sæddonasjon i minst 1 år etter infusjon. Prevensjon må inkludere én svært effektiv og én ekstra effektiv (barriere)metode, initiert fra screening til minst 1 år etter IX001-infusjon eller til to påfølgende flowcytometritester viser fravær av TCR-T-celler (avhengig av hva som inntreffer senere).

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft med sykdomsfri overlevelse på mer enn 5 år og cervical carcinoma in situ, blærekreft eller brystkreft);
2. En historie med psykiske lidelser, som kan påvirke overholdelse av denne protokollen eller føre til svikt i signering av ICF;
3. Dårlig kontrollert hypertensjon med legemiddel (systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg) eller forekomst av grad III-IV hjertesvikt eller hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stentplassering, ustabil angina pectoris eller annet klinisk signifikant hjerte sykdommer innen ett år før signering av ICF; QTc-intervall >450 ms for menn eller QTc-intervall >470 ms for kvinner under screening (QTc-intervall beregnet ved hjelp av Fridericia-formelen);
4. Tilstedeværelse av ethvert inneliggende kateter eller dreneringsrør (f.eks. perkutan nefrostomitube, inneliggende kateter, galledrenasjeslange eller pleura/peritonealt/perikardielt kateter), unntatt ethvert dedikert sentralt venekateter;
5. En historie med eller eventuelle forstyrrelser i sentralnervesystemet, slik som epileptiske anfall, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom som involverer sentralnervesystemet;

6. Et positivt resultat oppnådd i noen av følgende virologiske tester:

   1. Antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV-antistoff);
   2. Hepatitt C virus antistoff (HCV antistoff), med et positivt resultat for hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV RNA);
   3. Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) og positiv for hepatitt B virus deoksyribonukleinsyre (HBV DNA) kopier;
   4. Treponema pallidum-antistoff (TP-antistoff); pasienter kan bli registrert etter at ytterligere undersøkelser er utført for å utelukke aktiv syfilis der det er nødvendig;
7. Sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner eller mistenkte sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner som ikke kan kontrolleres eller krever intravenøs administrering;
8. Betydelig blødningstendens, slik som aktiv gastrointestinal blødning, koagulasjonsforstyrrelser;
9. Pasienter med en historie med alvorlig allergi eller allergisk konstitusjon;
10. En historie med autoimmune sykdommer (f.eks. Crohns sykdom, revmatoid artritt og systemisk lupus erythematosus) som krever systemisk immunsuppressive/systemisk sykdomsmodulerende legemidler i løpet av de siste 2 årene;
11. Interstitiell lungesykdom (som lungebetennelse, lungefibrose), eller en historie med klinisk signifikante luftveissykdommer under screening;
12. Historie om organtransplantasjon;
13. Bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) innen 2 uker før leukaferese;
14. Mottak av genterapi eller andre celleterapier med samme mål innen de siste 6 månedene;
15. Deltakelse i en hvilken som helst annen klinisk utprøving innen 4 uker før signering av skjemaet for informert samtykke, eller datoen for signering av skjemaet for informert samtykke fortsatt innen 5 halveringstider av legemidlet fra siste dose i den siste kliniske utprøvingen (det som er lengst);
16. Pasienter med dårlig etterlevelse på grunn av fysiologiske, familiemessige, sosiale, geografiske og andre faktorer, og manglende overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen;
17. Pasienter med kontraindikasjoner mot cyklofosfamid, fludarabin, IL-2 eller andre legemidler relatert til studiebehandlingen;
18. Komorbiditeter som krever behandling med systemiske kortikosteroider (deksametason i en dose på ≥5 mg/dag eller andre kortikosteroider i ekvivalent dose) eller andre immunsuppressive legemidler innen 12 uker etter at studiebehandlingen starter som vurdert av utrederen;
19. Kvinner som ammer og ikke er villige til å slutte å amme;
20. Eventuelle andre forhold som etter utrederens vurdering ikke er egnet for innskrivning.