IX001 TCR-T en el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado y del cáncer colorrectal inducido por mutaciones de KRAS

Criterios de inclusión:

1. Firma voluntaria de un formulario de consentimiento informado (CIF);
2. Hombres o mujeres, de 18 a 70 años (inclusive);
3. Con diagnóstico patológico de cáncer de páncreas avanzado o cáncer colorrectal, con fracaso o intolerancia a al menos dos líneas de atención estándar, incluidos tumores metastásicos (habiendo recibido quimioterapia convencional), tumores recurrentes (habiéndose sometido a cirugía y quimioterapia adyuvante en el pasado) o localmente. tumores avanzados con progresión de la enfermedad después del tratamiento neoadyuvante;
4. Al menos una lesión medible (según RECIST1.1[The Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos] (criterios);
5. Pacientes con pruebas positivas de tejido tumoral o sangre periférica para mutaciones KRAS-G12V o G12D y expresión de subtipos HLA-A*11, C*01:02 o C*08:02 coincidentes;
6. ECOG (Grupo Cooperativo de Oncología del Este)≤2;
7. Esperanza de vida ≥3 meses;
8. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1×10E9/L;
9. Recuento de plaquetas ≥50×10E9/L, hemoglobina >90g/dL;
10. Recuento absoluto de linfocitos ≥0,5×10E9/L;

11. Reserva funcional adecuada de órganos:

    1. Aspartato aminotransferasa ≤2,5 × LSN (límite superior de lo normal);
    2. Aspartato transaminasa ≤2,5 × LSN;
    3. Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min;
    4. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× UNL;
    5. El sujeto tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% y ningún derrame pericárdico clínicamente significativo diagnosticado mediante ecocardiografía;
    6. Ninguna anomalía electrocardiográfica clínicamente significativa;
    7. La saturación básica de oxígeno es >92% en el ambiente de aire natural interior.
12. Las mujeres en edad fértil deben dar negativo en la prueba de embarazo HCG (gonadotropina coriónica humana) en sangre (mediante el método de inmunofluorescencia) en los períodos de detección y de referencia, y aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 1 año después de la infusión; y los sujetos masculinos cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos de barrera eficaces y evitar la donación de esperma durante al menos 1 año después de la infusión. La anticoncepción debe incluir un método altamente eficaz y un método eficaz adicional (de barrera), iniciado desde el cribado hasta al menos 1 año después de la infusión de IX001 o hasta que dos pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren la ausencia de células TCR-T (lo que ocurra más tarde).

Criterio de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas (excepto cáncer de piel no melanoma con una supervivencia libre de enfermedad de más de 5 años y carcinoma cervical in situ, cáncer de vejiga o cáncer de mama);
2. Antecedentes de trastornos mentales, que puedan afectar el cumplimiento de este protocolo o provocar el fracaso en la firma del ICF;
3. Hipertensión mal controlada con fármacos (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >90 mmHg) o aparición de insuficiencia cardíaca de grado III-IV o infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina de pecho inestable u otros síntomas cardíacos clínicamente significativos. enfermedades dentro del año anterior a la firma del CIF; Intervalo QTc >450 ms para hombres o intervalo QTc >470 ms para mujeres durante la selección (intervalo QTc calculado mediante la fórmula de Fridericia);
4. Presencia de cualquier catéter permanente o tubo de drenaje (p. ej., tubo de nefrostomía percutánea, catéter permanente, tubo de drenaje de bilis o catéter pleural/peritoneal/pericárdico), excepto cualquier catéter venoso central exclusivo;
5. Antecedentes o cualquier trastorno del sistema nervioso central, como ataques epilépticos, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central;

6. Un resultado positivo obtenido en cualquiera de las siguientes pruebas virológicas:

   1. Anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpo contra el VIH);
   2. Anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC), con resultado positivo para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN VHC);
   3. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); o positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) y positivo para copias del ácido desoxirribonucleico (ADN del VHB) del virus de la hepatitis B;
   4. anticuerpo contra Treponema pallidum (anticuerpo TP); los pacientes pueden inscribirse después de realizar exámenes adicionales para excluir la sífilis activa cuando sea necesario;
7. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones o sospechas de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no se pueden controlar o requieren administración intravenosa;
8. Tendencia significativa a sangrar, como hemorragia gastrointestinal activa, trastornos de la coagulación;
9. Pacientes con antecedentes de alergia grave o constitución alérgica;
10. Antecedentes de enfermedades autoinmunes (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico) que requieran fármacos inmunosupresores/moduladores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años;
11. Enfermedad pulmonar intersticial (como neumonía, fibrosis pulmonar) o antecedentes de enfermedades del sistema respiratorio clínicamente significativas durante la detección;
12. Historia del trasplante de órganos;
13. Uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en las 2 semanas previas a la leucoféresis;
14. Recepción de terapia génica u otras terapias celulares con el mismo objetivo en los últimos 6 meses;
15. Participación en cualquier otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, o la fecha de firma del formulario de consentimiento informado aún dentro de las 5 vidas medias del medicamento desde la última dosis en el último ensayo clínico (lo que sea más largo);
16. Pacientes con mal cumplimiento debido a factores fisiológicos, familiares, sociales, geográficos y otros, y al incumplimiento del protocolo del estudio y del plan de seguimiento;
17. Pacientes con contraindicaciones para ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 u otros fármacos relacionados con el tratamiento del estudio;
18. Comorbilidades que requieran tratamiento con corticosteroides sistémicos (dexametasona en una dosis de ≥5 mg/día u otros corticosteroides en una dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio a juicio del investigador;
19. Mujeres que están amamantando y no están dispuestas a dejar de amamantar;
20. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, no sea apta para la inscripción.