IX001 TCR-T til behandling af avanceret bugspytkirtelkræft og kolorektal cancer induceret af KRAS-mutationer

Inklusionskriterier:

1. Frivillig underskrift af en informeret samtykkeformular (ICF);
2. Mænd eller kvinder i alderen 18-70 år (inklusive);
3. Patologisk diagnosticeret med fremskreden kræft i bugspytkirtlen eller tyktarmskræft, som har svigtet eller intolerant over for mindst to standardbehandlingslinjer, inklusive metastatiske tumorer (efter at have modtaget konventionel kemoterapi), tilbagevendende tumorer (som tidligere har gennemgået kirurgi og adjuverende kemoterapi) eller lokalt fremskredne tumorer med sygdomsprogression efter neoadjuverende behandling;
4. Mindst én målbar læsion (ifølge RECIST1.1[The Kriterier for responsevaluering i faste tumorer] kriterier);
5. Patienter med tumorvæv eller perifert blod testet positive for KRAS-G12V eller G12D mutationer og ekspression af matchende HLA-A*11, C*01:02 eller C*08:02 undertyper;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)≤2;
7. Forventet levetid ≥3 måneder;
8. Absolut neutrofiltal ≥1×10E9/L;
9. Blodpladeantal ≥50×10E9/L, hæmoglobin>90g/dL;
10. Absolut lymfocyttal ≥0,5×10E9/L;

11. Tilstrækkelig funktionel reserve af organer:

    1. Aspartataminotransferase ≤2,5×ULN (øvre normalgrænse);
    2. Aspartattransaminase ≤2,5×ULN;
    3. Kreatininclearance ≥60 ml/min;
    4. Total serumbilirubin ≤1,5×UNL;
    5. Forsøgspersonen har venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % og ingen klinisk signifikant perikardiel effusion diagnosticeret ved ekkokardiografi;
    6. Ingen klinisk signifikant elektrokardiografisk abnormitet;
    7. Grundlæggende iltmætning er >92% under det indendørs naturlige luftmiljø.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal være negative til blod-HCG (Humant choriongonadotropin) graviditetstest (ved immunfluorescensmetode) ved screening og baseline-perioder og acceptere at bruge effektiv prævention i mindst 1 år efter infusion; og mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektive barrierepræventionsmetoder og undgå sæddonation i mindst 1 år efter infusion. Prævention skal omfatte én yderst effektiv og én yderligere effektiv (barriere) metode, initieret fra screening indtil mindst 1 år efter IX001-infusion eller indtil to på hinanden følgende flowcytometritest viser fravær af TCR-T-celler (alt efter hvad der indtræffer senere).

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft med sygdomsfri overlevelse på mere end 5 år og cervikal carcinom in situ, blærekræft eller brystkræft);
2. En historie med psykiske lidelser, som kan påvirke overholdelse af denne protokol eller føre til manglende underskrivelse af ICF;
3. Dårligt kontrolleret hypertension med lægemiddel (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >90 mmHg) eller forekomst af grad III-IV hjertesvigt eller myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stentplacering, ustabil angina pectoris eller andet klinisk signifikant hjerte sygdomme inden for et år før underskrivelse af ICF; QTc-interval >450 ms for mænd eller QTc-interval >470 ms for kvinder under screening (QTc-interval beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen);
4. Tilstedeværelse af ethvert indlagt kateter eller drænrør (f.eks. perkutan nefrostomirør, indlagt kateter, galdedræningsrør eller pleural/peritonealt/pericardial kateter), undtagen ethvert dedikeret centralt venekateter;
5. En historie med eller hvilke som helst lidelser i centralnervesystemet, såsom epileptisk anfald, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom, der involverer centralnervesystemet;

6. Et positivt resultat opnået i en af ​​følgende virologiske tests:

   1. Antistof mod humant immundefektvirus (HIV-antistof);
   2. Hepatitis C virus antistof (HCV antistof), med et positivt resultat for hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA);
   3. Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitis B kerneantistof (HBcAb) og positiv for hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (HBV DNA) kopier;
   4. Treponema pallidum-antistof (TP-antistof); patienter kan indskrives efter yderligere undersøgelser er udført for at udelukke aktiv syfilis, hvor det er nødvendigt;
7. Svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner eller mistænkte svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner, der ikke kan kontrolleres eller kræver intravenøs administration;
8. Betydelig tendens til blødning, såsom aktiv gastrointestinal blødning, koagulationsforstyrrelser;
9. Patienter med en historie med svær allergi eller allergisk konstitution;
10. En historie med autoimmune sygdomme (f.eks. Crohns sygdom, reumatoid arthritis og systemisk lupus erythematosus), der har krævet systemisk immunsuppressive/systemisk sygdomsmodulerende lægemidler i de seneste 2 år;
11. Interstitiel lungesygdom (såsom lungebetændelse, lungefibrose) eller en historie med klinisk signifikante luftvejssygdomme under screening;
12. Historie om organtransplantation;
13. Anvendelse af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) inden for 2 uger før leukaferese;
14. Modtagelse af genterapi eller andre celleterapier med samme mål inden for de seneste 6 måneder;
15. Deltagelse i ethvert andet klinisk forsøg inden for 4 uger før underskrivelse af formularen med informeret samtykke, eller datoen for underskrivelse af formularen med informeret samtykke stadig inden for 5 halveringstider af lægemidlet fra den sidste dosis i det sidste kliniske forsøg (alt efter hvad der er længst);
16. Patienter med dårlig compliance på grund af fysiologiske, familiemæssige, sociale, geografiske og andre faktorer og manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen;
17. Patienter med kontraindikationer til cyclophosphamid, fludarabin, IL-2 eller andre lægemidler relateret til undersøgelsesbehandlingen;
18. Komorbiditeter, der kræver behandling med systemiske kortikosteroider (dexamethason i en dosis på ≥5 mg/dag eller andre kortikosteroider i den ækvivalente dosis) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 12 uger efter, at undersøgelsesbehandlingen starter, som vurderet af investigator;
19. Kvinder, der ammer og ikke er villige til at stoppe med at amme;
20. Eventuelle andre forhold, der efter efterforskerens opfattelse ikke er egnede til optagelse.