Foralumabin turvallisuuden ja mikrogliaaktivaation modulaation arviointi
Foralumabin turvallisuuden ja mikrogliaaktivaation modulaation arviointi PET-kuvauksella potilailla, joilla on varhainen oireinen Alzheimerin tauti
Tässä vaiheen 2a tutkimuksessa tutkitaan foralumabin, ihmisen anti-CD3-vasta-aineen, turvallisuutta ja siedettävyyttä. Vasta-aine on immuunijärjestelmän erittämä molekyyli. Nämä molekyylit luodaan tunnistamaan tietty patogeeni. Aiemmat tiedot kokeellisista hiiristä ovat ehdottaneet, että foralumabi lisää immuunijärjestelmän aktiivisuutta aivoissa vähentääkseen mikroglian, aivojen tärkeimpien immuunisolujen, tulehdusta. Tämä lisääntyneen immuunireaktiivisuuden ja pienemmän mikrogliatulehduksen yhdistelmä voi parantaa immuunivastetta koko aivoissa. Alzheimerin tauti ja muut dementian muodot tunnetaan tyypillisesti tiettyjen proteiinien kertymisestä aivoihin. Tässä tutkimuksessa arvioidaan, voiko nenän kautta annettava foralumabi parantaa kognitiota osallistujilla, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta varhaisen Alzheimerin taudin tai dementian vuoksi.
Kokeessa osallistujia pyydetään antamaan Foralumabia nenään kolme kertaa viikossa kahdeksan viikon ajan. Annostelu tapahtuu ajoittain, jolloin jokaisen annostelujakson välillä on taukoja. Osallistujat saavat myös aivoskannaukset (amyloidi-PET ja MRI), käyvät läpi kognitiiviset testit, verikokeet ja fyysiset, neurologiset ja nenätutkimukset. Vapaaehtoisten odotetaan pysyvän oikeudenkäynnissä kuusi kuukautta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Alustavat tiedot ovat osoittaneet, että foralumabi, ihmisen anti-CD3-vasta-aine, voi parantaa kognitiokykyä AD:n APP/PS1- ja 3xTg-hiirimalleissa. Nenän kautta annettavaa foralumabia on annettu terveille vapaaehtoisille, joilla on progressiivinen multippeliskleroosi (MS). Kun nenän kautta annetaan viiden peräkkäisen päivän ajan, jopa 250 µg:n annos on hyvin siedetty.
Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan kahta nasaalista foralumabia (50 µg/annospäivä ja 100 µg/annostuspäivä) tai lumelääkettä kolmen viikon "hoitojaksoissa". Hoitojakso määritellään tutkimustuotteen (IP) annosteluksi maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina kahden peräkkäisen viikon ajan, jota seuraa viikon tauko annostuksessa tai "lepoviikko". Kaikki hoitojaksot noudattavat samaa annostusohjelmaa. Satunnaistaminen on 3:1 aktiivinen placebolle.
Tähän tutkimukseen otetaan mukaan kaksi kahdeksan (8) kohortin kohorttia, ja ilmoittautuminen näihin kohortteihin porrastetaan. Molemmat kohortit, kohortti A ja kohortti B, koostuvat kuudesta (6) koehenkilöstä, jotka suorittavat kolmen kuukauden (4 syklin) aktiivisen hoidon, ja kahdesta (2) potilaasta, jotka saavat lumelääkitystä. Ilmoittautuminen kohorttiin B voi alkaa, kun kaikki kohortin A koehenkilöt ovat suorittaneet 2 hoitosykliä.
Koehenkilöt seulotaan ja rekisteröidään Alzheimerin tutkimus- ja hoitokeskuksessa (CART). Ensimmäiset hoitokäynnit tehdään Clinical Investigation Centerissä (CCI) ja seurantakäynnit CARTissa. Molemmat keskukset sijaitsevat Building for Transformative Medicine, Brigham and Women's Hospital (BWH) osoitteessa 60 Fenwood Road, Boston, MA 02115.
Koehenkilöt läpikäyvät seulontatoimenpiteet, mukaan lukien laboratoriotutkimukset (hematologia, kliininen kemia, CRP, EBV-serologia, HIV-testaus, hepatiitti B ja hepatiitti C), elintoiminnot, kognitiiviset testit ja lääkärin suorittaman tai keskitason fyysisen kokeen. lääkäri ja neurologin suorittama yksityiskohtainen neurologinen tutkimus. Jokaisella koehenkilöllä on oltava normaalit laboratoriokokeet tai tulosten on oltava tutkijan mielestä kliinisesti hyväksyttävällä alueella. Ylimääräinen seulontakäynti koostuu amyloidi-PET-skannauksesta (jos koehenkilöillä ei ole jo näitä tuloksia ennen seulontaa). Ennen jokaista hoitojaksoa ja hoidon lopussa ENT-lääkäri suorittaa nenätutkimuksen ja turvaverilaboratoriot kerätään. Lähtötilanteessa ja hoidon lopussa jokaiselta koehenkilöltä otetaan verinäytteitä immunologista tutkimusta varten ja niille tehdään MRI ja mikroglia-PET-skannaus. Verinäytteet immunologisia tutkimuksia varten kerätään lähtötilanteessa ja 3 kuukauden hoidon jälkeen. Lannepunktio tehdään seulontakäynnillä ja 3 kuukauden hoidon jälkeen amyloidin ja taun muutosten arvioimiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Gad Marshall, MD
- Puhelinnumero: 617-525-6754
- Sähköposti: foralumab@mgb.org
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Ryan de Lissovoy, BS
- Puhelinnumero: 617-278-0831
- Sähköposti: foralumab@mgb.org
Opiskelupaikat
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Rekrytointi
- Center for Alzheimer Research and Treatment, Brigham and Women's Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Gad Marshall, MD
- Puhelinnumero: 617-525-6754
- Sähköposti: foralumab@mgb.org
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Sponsori luottaa NIA-AA Alzheimerin taudin diagnostisiin ohjeisiin varhaisen oireisen Alzheimerin taudin (AD) tutkimuksessa, jonka pistemäärä on 20-30 MMSE, kliinisen dementiaarvioinnin (CDR) globaali pistemäärä 0,5 tai 1 ja muistin heikkeneminen alle koulutuksen mukaisen leikkauksen -off-pisteet Wechslerin muistiasteikon (WMS-R) viivästetty kappaleen palautus (LM-IIa) -aliasteikolla (127) (≥16 vuotta: ≤8; 8-15 vuotta: ≤4; 0- 7 vuotta: ≤2).
- Ikä 60-85 vuotta (mukaan lukien).
- Hyvä yleinen terveys ilman sairautta, joka todennäköisesti häiritsisi tutkimuksen arviointeja.
- Vakaalla lääkitysohjelmalla kahdeksan viikon ajan ennen tutkimusta, ja sen odotetaan pysyvän vakaana tutkimuksen aikana.
- Koehenkilö ei ole raskaana, imettää tai voi tulla raskaaksi (eli naisen on oltava kaksi vuotta vaihdevuosien jälkeen tai kirurgisesti steriilejä). Jos nainen on hedelmällisessä iässä, hänen kumppaninsa on käytettävä esteehkäisyä koko tutkimuksen ajan.
- Amyloidipositiivinen PET-skannaus (suoritetaan vain, jos kohde täyttää kaikki muut sisällyttämiskriteerit). Amyloidipositiivinen PET-skannaus luokitellaan SUVR-yhdistelmäpisteen raja-arvolla 1,18 yksikköä. Myös aiemmat todisteet amyloidipositiivisuudesta PET:llä tai CSF:llä hyväksytään kelpoisuuteen.
- Kyky ymmärtää ja antaa tietoinen suostumus.
- On saatavilla opiskelukumppani, joka on säännöllisesti yhteydessä osallistujaan ja tuntee hänet hyvin.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa merkittävä neurologinen sairaus, mukaan lukien Parkinsonin tauti, aivohalvaus, moniinfarktidementia, frontotemporaalinen dementia, Lewyn kehon dementia, normaalipaineinen vesipää, aivokasvain, aivoverenvuoto, johon liittyy pysyviä neurologisia puutteita, progressiivinen supranukleaarinen halvaus, kohtaushäiriö, multippeliskleroosi tai merkittävä historia pään trauma, jota seuraa jatkuva neurologinen vajaatoiminta tai tunnetut aivojen rakenteelliset poikkeavuudet.
- Kliinisesti merkittävät tai epästabiilit sairaudet, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes tai merkittävät sydän-, keuhko-, munuais-, maksa-, endokriiniset tai muut systeemiset sairaudet.
- Autoimmuunisairauden historia.
- Nykyinen hoito immunomoduloivilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä tai kortikosteroidien anto millä tahansa antoreitillä (mukaan lukien nenän kautta annettavat kortikosteroidit) viimeisen kuukauden aikana.
- Vakava masennushäiriö (viimeisen vuoden aikana), kaksisuuntainen mielialahäiriö tai skitsofrenia.
- Alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus viimeisen kahden vuoden aikana.
- Pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 3 vuoden aikana.
- Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet seulontalaboratorioissa (määritelty FDA:n rokotteiden toksisuusasteikolla yli lieviksi).
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimuslääkkeen tutkimukseen samanaikaisesti tai viimeisten 30 päivän aikana.
- Alhaisen affiniteetin TSPO-sidosaineet (PET-ligandille [18F]PBR06), jotka määritetään käyttämällä Thr/Thr-polymorfismia TSPO-geenissä seulonnassa.
- Herkkyys florbetapir F18:lle.
- Aktiivinen COVID-19-tauti.
- Amyloidinegatiivinen PET-skannaus.
- COVID-19-rokote viimeisen kymmenen päivän aikana tai mikä tahansa muu rokote viimeisen seitsemän päivän aikana (annostuksen yhteydessä)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Käsivarsi A: Tämä kohortti kohortti saa 100 µg/annostuspäivä vs. lumelääke koko tutkimuksen ajan.
Tämä ryhmä saa nenäsumutetta kolme kertaa viikossa kahden viikon ajan, minkä jälkeen pidetään viikon tauko.
Tämä sykli toistuu vielä kolme kertaa yhteensä kolmen kuukauden huumeinterventiossa.
|
Foralumabi on nasaalinen anti-CD3-vasta-aine.
Sitä annetaan 100 µg:n annoksina plaseboon verrattuna.
|
|
Active Comparator: Käsivarsi B: Tämä kohortti kohortti saa 50 µg/annostuspäivä vs. lumelääke koko tutkimuksen ajan.
Tämä ryhmä saa nenäsumutetta kolme kertaa viikossa kahden viikon ajan, minkä jälkeen pidetään viikon tauko.
Tämä sykli toistuu vielä kolme kertaa yhteensä kolmen kuukauden huumeinterventiossa.
|
Foralumabi on nasaalinen anti-CD3-vasta-aine.
Sitä annetaan 50 µg:n annoksina plaseboon verrattuna.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittavaikutusten määrä lääkkeissä vs. lumeryhmissä.
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun, jopa 20 viikkoa.
|
Selvitä nasaalisen foralumabin annostelun turvallisuus ja siedettävyys potilailla prosentteina lääke- ja lumeryhmistä, joilla on haittavaikutuksia.
|
Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun, jopa 20 viikkoa.
|
|
Mikrogliatoiminnan arviointi PET-skannauksella käyttämällä ligandia [18F]PBR06
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun, jopa 20 viikkoa.
|
Ligandi [18F]PBR06 antaa kvantifioinnin mikrogliaaktivaatiosta PET-skannauksen aikana.
Tutkijat pyrkivät käyttämään tätä merkkiainetta tutkimuksen alussa ja lopussa tutkiakseen, kuinka foralumabin käyttö voi vaikuttaa mikroglian toimintaan.
|
Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun, jopa 20 viikkoa.
|
|
Mittaa foralumabin vaikutus CD4/CD8-muistin/naiiveja T-solujen biomarkkerien suhteeseen veressä
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta hoidon loppuun, enintään 12 viikkoa.
|
Lähtötilanteesta hoidon loppuun, enintään 12 viikkoa.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ilan Y, Zigmond E, Lalazar G, Dembinsky A, Ben Ya'acov A, Hemed N, Kasis I, Axelrod E, Zolotarov L, Klein A, El Haj M, Gandhi R, Baecher-Allan C, Wu H, Murugaiyan G, Kivisakk P, Farez MF, Quintana FJ, Khoury SJ, Weiner HL. Oral administration of OKT3 monoclonal antibody to human subjects induces a dose-dependent immunologic effect in T cells and dendritic cells. J Clin Immunol. 2010 Jan;30(1):167-77. doi: 10.1007/s10875-009-9323-7. Epub 2009 Sep 16.
- Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, Mathieu C, Kaufman L, Hale G, Gorus F, Goldman M, Walter M, Candon S, Schandene L, Crenier L, De Block C, Seigneurin JM, De Pauw P, Pierard D, Weets I, Rebello P, Bird P, Berrie E, Frewin M, Waldmann H, Bach JF, Pipeleers D, Chatenoud L. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2598-608. doi: 10.1056/NEJMoa043980.
- Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008 May 30;133(5):775-87. doi: 10.1016/j.cell.2008.05.009.
- Zhou R, Ji B, Kong Y, Qin L, Ren W, Guan Y, Ni R. PET Imaging of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease. Front Immunol. 2021 Sep 16;12:739130. doi: 10.3389/fimmu.2021.739130. eCollection 2021.
- Wu HY, Quintana FJ, Weiner HL. Nasal anti-CD3 antibody ameliorates lupus by inducing an IL-10-secreting CD4+ CD25- LAP+ regulatory T cell and is associated with down-regulation of IL-17+ CD4+ ICOS+ CXCR5+ follicular helper T cells. J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):6038-50. doi: 10.4049/jimmunol.181.9.6038.
- Toly-Ndour C, Lui G, Nunes MM, Bruley-Rosset M, Aucouturier P, Dorothee G. MHC-independent genetic factors control the magnitude of CD4+ T cell responses to amyloid-beta peptide in mice through regulatory T cell-mediated inhibition. J Immunol. 2011 Nov 1;187(9):4492-500. doi: 10.4049/jimmunol.1003953. Epub 2011 Sep 26.
- Ogura M, Deng S, Preston-Hurlburt P, Ogura H, Shailubhai K, Kuhn C, Weiner HL, Herold KC. Oral treatment with foralumab, a fully human anti-CD3 monoclonal antibody, prevents skin xenograft rejection in humanized mice. Clin Immunol. 2017 Oct;183:240-246. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.005. Epub 2017 Jul 21.
- Mayo L, Cunha AP, Madi A, Beynon V, Yang Z, Alvarez JI, Prat A, Sobel RA, Kobzik L, Lassmann H, Quintana FJ, Weiner HL. IL-10-dependent Tr1 cells attenuate astrocyte activation and ameliorate chronic central nervous system inflammation. Brain. 2016 Jul;139(Pt 7):1939-57. doi: 10.1093/brain/aww113. Epub 2016 May 31.
- Kuhn C, Weiner HL. Therapeutic anti-CD3 monoclonal antibodies: from bench to bedside. Immunotherapy. 2016 Jul;8(8):889-906. doi: 10.2217/imt-2016-0049. Epub 2016 May 10.
- Krasemann S, Madore C, Cialic R, Baufeld C, Calcagno N, El Fatimy R, Beckers L, O'Loughlin E, Xu Y, Fanek Z, Greco DJ, Smith ST, Tweet G, Humulock Z, Zrzavy T, Conde-Sanroman P, Gacias M, Weng Z, Chen H, Tjon E, Mazaheri F, Hartmann K, Madi A, Ulrich JD, Glatzel M, Worthmann A, Heeren J, Budnik B, Lemere C, Ikezu T, Heppner FL, Litvak V, Holtzman DM, Lassmann H, Weiner HL, Ochando J, Haass C, Butovsky O. The TREM2-APOE Pathway Drives the Transcriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia in Neurodegenerative Diseases. Immunity. 2017 Sep 19;47(3):566-581.e9. doi: 10.1016/j.immuni.2017.08.008.
- Faridar A, Thome AD, Zhao W, Thonhoff JR, Beers DR, Pascual B, Masdeu JC, Appel SH. Restoring regulatory T-cell dysfunction in Alzheimer's disease through ex vivo expansion. Brain Commun. 2020 Jul 20;2(2):fcaa112. doi: 10.1093/braincomms/fcaa112. eCollection 2020.
- Dansokho C, Ait Ahmed D, Aid S, Toly-Ndour C, Chaigneau T, Calle V, Cagnard N, Holzenberger M, Piaggio E, Aucouturier P, Dorothee G. Regulatory T cells delay disease progression in Alzheimer-like pathology. Brain. 2016 Apr;139(Pt 4):1237-51. doi: 10.1093/brain/awv408. Epub 2016 Feb 1.
- Colonna M, Butovsky O. Microglia Function in the Central Nervous System During Health and Neurodegeneration. Annu Rev Immunol. 2017 Apr 26;35:441-468. doi: 10.1146/annurev-immunol-051116-052358. Epub 2017 Feb 9.
- Ciccocioppo F, Lanuti P, Pierdomenico L, Simeone P, Bologna G, Ercolino E, Buttari F, Fantozzi R, Thomas A, Onofrj M, Centonze D, Miscia S, Marchisio M. The Characterization of Regulatory T-Cell Profiles in Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis. Sci Rep. 2019 Jun 19;9(1):8788. doi: 10.1038/s41598-019-45433-3.
- Baek H, Ye M, Kang GH, Lee C, Lee G, Choi DB, Jung J, Kim H, Lee S, Kim JS, Lee HJ, Shim I, Lee JH, Bae H. Neuroprotective effects of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells in a 3xTg-AD Alzheimer's disease model. Oncotarget. 2016 Oct 25;7(43):69347-69357. doi: 10.18632/oncotarget.12469.
- Alves S, Churlaud G, Audrain M, Michaelsen-Preusse K, Fol R, Souchet B, Braudeau J, Korte M, Klatzmann D, Cartier N. Interleukin-2 improves amyloid pathology, synaptic failure and memory in Alzheimer's disease mice. Brain. 2017 Mar 1;140(3):826-842. doi: 10.1093/brain/aww330.
- Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, Cortina AS, Spinola MG, Baecher-Allan CM, Keppeke GD, Jacob J, Palejwala V, Chen K, Izzy S, Healey BC, Rezende RM, Dedivitis RA, Shailubhai K, Weiner HL. Nasal Administration of Anti-CD3 Monoclonal Antibody (Foralumab) Reduces Lung Inflammation and Blood Inflammatory Biomarkers in Mild to Moderate COVID-19 Patients: A Pilot Study. Front Immunol. 2021 Aug 12;12:709861. doi: 10.3389/fimmu.2021.709861. eCollection 2021.
- Butovsky O, Jedrychowski MP, Moore CS, Cialic R, Lanser AJ, Gabriely G, Koeglsperger T, Dake B, Wu PM, Doykan CE, Fanek Z, Liu L, Chen Z, Rothstein JD, Ransohoff RM, Gygi SP, Antel JP, Weiner HL. Identification of a unique TGF-beta-dependent molecular and functional signature in microglia. Nat Neurosci. 2014 Jan;17(1):131-43. doi: 10.1038/nn.3599. Epub 2013 Dec 8.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Mielenterveyshäiriöt
- Neurokognitiiviset häiriöt
- Kognitiohäiriöt
- Tauopatiat
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Kognitiivinen toimintahäiriö
- Alzheimerin tauti
- Dementia
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Vasta-aineet, monoklonaaliset
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2023P003329
- TILS-024 (Muu tunniste: FDA)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .