Bedömning av Foralumabs säkerhet och modulering av mikroglialaktivering
Bedömning av Foralumabs säkerhet och modulering av mikroglialaktivering utvärderad med PET-avbildning hos patienter med tidig symtomatisk Alzheimers sjukdom
Denna fas 2a-studie kommer att undersöka säkerheten och tolerabiliteten för Foralumab, en human anti-CD3-antikropp. En antikropp är en molekyl som utsöndras av immunsystemet. Dessa molekyler skapas för att identifiera en specifik patogen. Tidigare data om experimentmöss har föreslagit att Foralumab ökar immunsystemets aktivitet i hjärnan för att minska inflammationen i mikroglia, hjärnans huvudsakliga immunceller. Denna kombination av ökad immunreaktivitet och mindre mikroglia-inflammation kan förbättra immunsvaret i hela hjärnan. Alzheimers sjukdom och andra former av demens är typiskt kända för uppbyggnaden av vissa proteiner i hjärnan. Denna studie kommer att utvärdera om nasalt Foralumab kan förbättra kognitionen hos deltagare med mild kognitiv funktionsnedsättning på grund av tidig Alzheimers eller demens.
Försöket kommer att be deltagarna att administrera Foralumab nasalt tre gånger i veckan i åtta veckor. Administreringen kommer att ske intermittent, med pauser mellan varje doseringscykel. Deltagarna kommer också att få hjärnskanningar (Amyloid PET och MRI), genomgå kognitiva tester, blodprover och fysiska, neurologiska och nasala undersökningar. Volontärer förväntas stanna kvar i rättegången i sex månader.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Preliminära data har visat att Foralumab, en human anti-CD3-antikropp, kan förbättra kognitionen i APP/PS1- och 3xTg-musmodeller av AD. Nasal Foralumab har getts till friska frivilliga med progressiv multipel skleros (MS). När den ges nasalt under fem dagar i följd tolereras doser upp till 250 µg väl.
Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som bedömer två dosnivåer av nasalt foralumab (50 µg/doseringsdag och 100 µg/doseringsdag) eller placebo, givet i tre veckors "behandlingscykler". En behandlingscykel definieras som undersökningsprodukt (IP) dosering på måndag, onsdag och fredag under två på varandra följande veckor, följt av en veckas paus i doseringen eller en "vilovecka". Alla behandlingscykler följer identisk doseringsregim. Randomisering kommer att vara 3:1 aktiv till placebo.
Två kohorter om åtta (8) ämnen vardera kommer att registreras i denna studie, och inskrivningen i dessa kohorter kommer att vara förskjuten. Båda kohorterna, Kohort A och Kohort B, kommer att bestå av sex (6) försökspersoner som kommer att genomföra tre månaders (4 cykler) aktiv behandling och två (2) försökspersoner som får placebobehandling. Registrering till kohort B kan börja när alla försökspersoner i kohort A har genomfört två behandlingscykler.
Ämnen kommer att screenas och registreras vid Center for Alzheimer Research and Treatment (CART). Inledande behandlingsbesök kommer att ske i Center for Clinical Investigation (CCI) med uppföljningsbesök i CART. Båda centra finns i Building for Transformative Medicine, Brigham and Women's Hospital (BWH) på 60 Fenwood Road, Boston, MA 02115.
Försökspersonerna kommer att genomgå screeningprocedurer, inklusive laboratoriestudier (hematologi, klinisk kemi, CRP, EBV-serologi, HIV-testning, Hepatit B och Hepatit C), vitala tecken, kognitiv testning och en fullständig fysisk undersökning av läkarens utredare eller en medelnivå läkare och en detaljerad neurologisk undersökning utförd av en neurolog. Varje försöksperson måste ha normala laboratorietester, eller så måste resultaten ligga inom ett kliniskt acceptabelt intervall enligt utredarens åsikt. Ett ytterligare screeningbesök kommer att bestå av en amyloid PET-skanning (om försökspersonerna inte redan har dessa resultat före screening). Före varje behandlingscykel och i slutet av behandlingen kommer en ÖNH-läkare att genomföra en näsundersökning och säkerhetsblodlaboratorier kommer att samlas in. Vid baslinjen och slutet av behandlingen kommer varje patient att få blodprover samlade för immunologiska studier och genomgå en MRT och en mikroglial PET-skanning. Blodprover för immunologiska studier kommer att samlas in vid baslinjen och efter 3 månaders behandling. En lumbalpunktion kommer att utföras vid screeningbesöket och efter 3 månaders behandling för att bedöma förändringar i amyloid och tau.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Gad Marshall, MD
- Telefonnummer: 617-525-6754
- E-post: foralumab@mgb.org
Studera Kontakt Backup
- Namn: Ryan de Lissovoy, BS
- Telefonnummer: 617-278-0831
- E-post: foralumab@mgb.org
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115
- Rekrytering
- Center for Alzheimer Research and Treatment, Brigham and Women's Hospital
-
Kontakt:
- Gad Marshall, MD
- Telefonnummer: 617-525-6754
- E-post: foralumab@mgb.org
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Sponsorn kommer att förlita sig på NIA-AA diagnostiska riktlinjer för Alzheimers sjukdom för tidig symtomatisk Alzheimers sjukdom (AD) med ett 20-30 MMSE-poäng, Clinical Dementia Rating (CDR) globalt resultat på 0,5 eller 1, och nedsatt minnesprestanda under en utbildningsjusterad minskning -off-poäng på Logical Memory II-subskalan fördröjd styckeåterkallelse (LM-IIa) av Wechsler Memory Scale- Revised (WMS-R) (127) (≥16 år: ≤8; 8-15 år: ≤4; 0- 7 år: ≤2).
- Ålder mellan 60 och 85 år (inklusive).
- God allmän hälsa utan sjukdom som sannolikt kommer att störa studiebedömningarna.
- På en stabil medicineringsregim i åtta veckor före studien och förväntas förbli stabil under studien.
- Personen är inte gravid, ammande eller i fertil ålder (dvs kvinnor måste vara två år efter klimakteriet eller kirurgiskt sterila). Om en kvinna är i fertil ålder måste hennes partner använda barriärpreventivmedel under hela studien.
- Amyloid-positiv PET-skanning (genomförs endast om försökspersonen uppfyller alla andra inklusionskriterier). En amyloid-positiv PET-skanning klassificeras av en SUVR-kompositpoänggräns på 1,18 enheter. Tidigare bevis på amyloidpositivitet av PET eller CSF kommer också att accepteras för kvalificering.
- Förmåga att förstå och ge informerat samtycke.
- Har tillgång till en studiepartner som har regelbunden kontakt med deltagaren och känner honom/henne väl.
Exklusions kriterier:
- Alla signifikanta neurologiska sjukdomar inklusive Parkinsons sjukdom, stroke, multiinfarktdemens, frontotemporal demens, Lewy-kroppsdemens, hydrocefalus med normalt tryck, hjärntumör, hjärnblödning med ihållande neurologiska underskott, progressiv supranukleär pares, krampanfallsstörning, multipel skleros eller historia av signifikant neurologisk sjukdom huvudtrauma följt av ihållande neurologiska brister eller kända strukturella hjärnavvikelser.
- Kliniskt signifikanta eller instabila medicinska tillstånd, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes eller signifikanta hjärt-, lung-, njur-, lever-, endokrina eller andra systemiska sjukdomar.
- Historik av autoimmun sjukdom.
- Aktuell behandling med immunmodulerande eller immunsuppressiva läkemedel eller administrering av kortikosteroider via valfri administreringsväg (inklusive nasala kortikosteroider) under den senaste månaden.
- Allvarlig depressiv sjukdom (inom det senaste året), eller en historia av bipolär sjukdom, eller en historia av schizofreni.
- Historik av alkohol- eller drogmissbruk eller beroende under de senaste två åren.
- Historik av malignitet under de senaste 3 åren.
- Kliniskt signifikanta avvikelser i screeninglaboratorier (definierad som större än lindriga på FDA:s graderingsskala för vaccintoxicitet).
- Deltagande i en annan klinisk prövning av ett prövningsläkemedel samtidigt eller inom de senaste 30 dagarna.
- TSPO-bindare med låg affinitet (för PET-ligand [18F]PBR06) bestämdes genom att ha en Thr/Thr-polymorfism i TSPO-genen vid screening.
- Känslighet för florbetapir F18.
- Aktiv covid-19 sjukdom.
- Amyloid-negativ PET-skanning.
- Covid-19-vaccin under de senaste tio dagarna eller något annat vaccin under de senaste sju dagarna (vid dosering)
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Arm A: Denna grupp av försökspersoner kommer att få 100 µg/doseringsdag jämfört med placebo under hela studien.
Denna grupp kommer att få en nässpray tre gånger i veckan i två veckor, följt av en veckas vila.
Den cykeln kommer att inträffa ytterligare tre gånger för totalt tre månaders drogintervention.
|
Foralumab är en nasal anti-CD3-antikropp.
Det kommer att administreras i doser på 100 µg jämfört med placebo.
|
|
Aktiv komparator: Arm B: Denna grupp av försökspersoner kommer att få 50 µg/doseringsdag jämfört med placebo under hela studien.
Denna grupp kommer att få en nässpray tre gånger i veckan i två veckor, följt av en veckas vila.
Den cykeln kommer att inträffa ytterligare tre gånger för totalt tre månaders drogintervention.
|
Foralumab är en nasal anti-CD3-antikropp.
Det kommer att administreras i doser på 50 µg jämfört med placebo.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antalet biverkningar i läkemedel kontra placebogrupper.
Tidsram: Från baslinjen till slutet av studien, upp till 20 veckor.
|
Fastställ säkerheten och tolerabiliteten av nasal foralumabdosering hos försökspersoner som en procentandel av läkemedels- och placebogrupper som upplever biverkningar.
|
Från baslinjen till slutet av studien, upp till 20 veckor.
|
|
Bedömning av mikroglialfunktion via PET-skanning med liganden [18F]PBR06
Tidsram: Från baslinjen till slutet av studien, upp till 20 veckor.
|
Liganden [18F]PBR06 ger en kvantifiering av mikroglialaktivering under en PET-skanning.
Utredaren skulle använda detta spårämne i början och slutet av studien för att undersöka hur användningen av Foralumab kan påverka mikrogliafunktionen.
|
Från baslinjen till slutet av studien, upp till 20 veckor.
|
|
Mät effekten av foralumab på förhållandet mellan CD4/CD8-minne/naiva T-cellsbiomarkörer i blod
Tidsram: Från baslinjen till slutet av behandlingen, upp till 12 veckor.
|
Från baslinjen till slutet av behandlingen, upp till 12 veckor.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Ilan Y, Zigmond E, Lalazar G, Dembinsky A, Ben Ya'acov A, Hemed N, Kasis I, Axelrod E, Zolotarov L, Klein A, El Haj M, Gandhi R, Baecher-Allan C, Wu H, Murugaiyan G, Kivisakk P, Farez MF, Quintana FJ, Khoury SJ, Weiner HL. Oral administration of OKT3 monoclonal antibody to human subjects induces a dose-dependent immunologic effect in T cells and dendritic cells. J Clin Immunol. 2010 Jan;30(1):167-77. doi: 10.1007/s10875-009-9323-7. Epub 2009 Sep 16.
- Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, Mathieu C, Kaufman L, Hale G, Gorus F, Goldman M, Walter M, Candon S, Schandene L, Crenier L, De Block C, Seigneurin JM, De Pauw P, Pierard D, Weets I, Rebello P, Bird P, Berrie E, Frewin M, Waldmann H, Bach JF, Pipeleers D, Chatenoud L. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2598-608. doi: 10.1056/NEJMoa043980.
- Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008 May 30;133(5):775-87. doi: 10.1016/j.cell.2008.05.009.
- Zhou R, Ji B, Kong Y, Qin L, Ren W, Guan Y, Ni R. PET Imaging of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease. Front Immunol. 2021 Sep 16;12:739130. doi: 10.3389/fimmu.2021.739130. eCollection 2021.
- Wu HY, Quintana FJ, Weiner HL. Nasal anti-CD3 antibody ameliorates lupus by inducing an IL-10-secreting CD4+ CD25- LAP+ regulatory T cell and is associated with down-regulation of IL-17+ CD4+ ICOS+ CXCR5+ follicular helper T cells. J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):6038-50. doi: 10.4049/jimmunol.181.9.6038.
- Toly-Ndour C, Lui G, Nunes MM, Bruley-Rosset M, Aucouturier P, Dorothee G. MHC-independent genetic factors control the magnitude of CD4+ T cell responses to amyloid-beta peptide in mice through regulatory T cell-mediated inhibition. J Immunol. 2011 Nov 1;187(9):4492-500. doi: 10.4049/jimmunol.1003953. Epub 2011 Sep 26.
- Ogura M, Deng S, Preston-Hurlburt P, Ogura H, Shailubhai K, Kuhn C, Weiner HL, Herold KC. Oral treatment with foralumab, a fully human anti-CD3 monoclonal antibody, prevents skin xenograft rejection in humanized mice. Clin Immunol. 2017 Oct;183:240-246. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.005. Epub 2017 Jul 21.
- Mayo L, Cunha AP, Madi A, Beynon V, Yang Z, Alvarez JI, Prat A, Sobel RA, Kobzik L, Lassmann H, Quintana FJ, Weiner HL. IL-10-dependent Tr1 cells attenuate astrocyte activation and ameliorate chronic central nervous system inflammation. Brain. 2016 Jul;139(Pt 7):1939-57. doi: 10.1093/brain/aww113. Epub 2016 May 31.
- Kuhn C, Weiner HL. Therapeutic anti-CD3 monoclonal antibodies: from bench to bedside. Immunotherapy. 2016 Jul;8(8):889-906. doi: 10.2217/imt-2016-0049. Epub 2016 May 10.
- Krasemann S, Madore C, Cialic R, Baufeld C, Calcagno N, El Fatimy R, Beckers L, O'Loughlin E, Xu Y, Fanek Z, Greco DJ, Smith ST, Tweet G, Humulock Z, Zrzavy T, Conde-Sanroman P, Gacias M, Weng Z, Chen H, Tjon E, Mazaheri F, Hartmann K, Madi A, Ulrich JD, Glatzel M, Worthmann A, Heeren J, Budnik B, Lemere C, Ikezu T, Heppner FL, Litvak V, Holtzman DM, Lassmann H, Weiner HL, Ochando J, Haass C, Butovsky O. The TREM2-APOE Pathway Drives the Transcriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia in Neurodegenerative Diseases. Immunity. 2017 Sep 19;47(3):566-581.e9. doi: 10.1016/j.immuni.2017.08.008.
- Faridar A, Thome AD, Zhao W, Thonhoff JR, Beers DR, Pascual B, Masdeu JC, Appel SH. Restoring regulatory T-cell dysfunction in Alzheimer's disease through ex vivo expansion. Brain Commun. 2020 Jul 20;2(2):fcaa112. doi: 10.1093/braincomms/fcaa112. eCollection 2020.
- Dansokho C, Ait Ahmed D, Aid S, Toly-Ndour C, Chaigneau T, Calle V, Cagnard N, Holzenberger M, Piaggio E, Aucouturier P, Dorothee G. Regulatory T cells delay disease progression in Alzheimer-like pathology. Brain. 2016 Apr;139(Pt 4):1237-51. doi: 10.1093/brain/awv408. Epub 2016 Feb 1.
- Colonna M, Butovsky O. Microglia Function in the Central Nervous System During Health and Neurodegeneration. Annu Rev Immunol. 2017 Apr 26;35:441-468. doi: 10.1146/annurev-immunol-051116-052358. Epub 2017 Feb 9.
- Ciccocioppo F, Lanuti P, Pierdomenico L, Simeone P, Bologna G, Ercolino E, Buttari F, Fantozzi R, Thomas A, Onofrj M, Centonze D, Miscia S, Marchisio M. The Characterization of Regulatory T-Cell Profiles in Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis. Sci Rep. 2019 Jun 19;9(1):8788. doi: 10.1038/s41598-019-45433-3.
- Baek H, Ye M, Kang GH, Lee C, Lee G, Choi DB, Jung J, Kim H, Lee S, Kim JS, Lee HJ, Shim I, Lee JH, Bae H. Neuroprotective effects of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells in a 3xTg-AD Alzheimer's disease model. Oncotarget. 2016 Oct 25;7(43):69347-69357. doi: 10.18632/oncotarget.12469.
- Alves S, Churlaud G, Audrain M, Michaelsen-Preusse K, Fol R, Souchet B, Braudeau J, Korte M, Klatzmann D, Cartier N. Interleukin-2 improves amyloid pathology, synaptic failure and memory in Alzheimer's disease mice. Brain. 2017 Mar 1;140(3):826-842. doi: 10.1093/brain/aww330.
- Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, Cortina AS, Spinola MG, Baecher-Allan CM, Keppeke GD, Jacob J, Palejwala V, Chen K, Izzy S, Healey BC, Rezende RM, Dedivitis RA, Shailubhai K, Weiner HL. Nasal Administration of Anti-CD3 Monoclonal Antibody (Foralumab) Reduces Lung Inflammation and Blood Inflammatory Biomarkers in Mild to Moderate COVID-19 Patients: A Pilot Study. Front Immunol. 2021 Aug 12;12:709861. doi: 10.3389/fimmu.2021.709861. eCollection 2021.
- Butovsky O, Jedrychowski MP, Moore CS, Cialic R, Lanser AJ, Gabriely G, Koeglsperger T, Dake B, Wu PM, Doykan CE, Fanek Z, Liu L, Chen Z, Rothstein JD, Ransohoff RM, Gygi SP, Antel JP, Weiner HL. Identification of a unique TGF-beta-dependent molecular and functional signature in microglia. Nat Neurosci. 2014 Jan;17(1):131-43. doi: 10.1038/nn.3599. Epub 2013 Dec 8.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärnsjukdomar
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Mentala störningar
- Neurokognitiva störningar
- Kognitionsstörningar
- Tauopatier
- Neurodegenerativa sjukdomar
- Kognitiv dysfunktion
- Alzheimers sjukdom
- Demens
- Immunologiska faktorer
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Antikroppar, monoklonala
Andra studie-ID-nummer
- 2023P003329
- TILS-024 (Annan identifierare: FDA)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .