Vurdering av Foralumab-sikkerhet og modulering av mikroglialaktivering
Vurdering av Foralumab-sikkerhet og modulering av mikroglialaktivering evaluert ved PET-bildebehandling hos pasienter med tidlig symptomatisk Alzheimers sykdom
Denne fase 2a-studien vil forske på sikkerheten og toleransen til Foralumab, et humant anti-CD3-antistoff. Et antistoff er et molekyl som skilles ut av immunsystemet. Disse molekylene er laget for å identifisere et spesifikt patogen. Tidligere data på eksperimentelle mus har antydet at Foralumab øker immunsystemets aktivitet i hjernen for å redusere betennelsen i mikroglia, hjernens viktigste immunceller. Denne kombinasjonen av økt immunreaktivitet og mindre mikroglia-betennelse kan forbedre immunresponsen i hele hjernen. Alzheimers sykdom og andre former for demens er karakteristisk kjent for oppbygging av visse proteiner i hjernen. Denne studien vil evaluere om nasal Foralumab kan forbedre kognisjon hos deltakere med mild kognitiv svikt på grunn av tidlig Alzheimers eller demens.
Forsøket vil be deltakerne om å administrere Foralumab nasalt tre ganger i uken i åtte uker. Administreringen vil skje periodisk, med pauser mellom hver doseringssyklus. Deltakerne vil også motta hjerneskanninger (Amyloid PET og MR), gjennomgå kognitive tester, blodprøver og fysiske, nevrologiske og neseundersøkelser. Frivillige forventes å forbli i rettssaken i seks måneder.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Foreløpige data har vist at Foralumab, et humant anti-CD3-antistoff, kan forbedre kognisjon i APP/PS1- og 3xTg-musemodeller av AD. Nasal Foralumab har blitt gitt til friske frivillige med progressiv multippel sklerose (MS). Når det gis nasalt i fem påfølgende dager, tolereres doser opptil 250 µg godt.
Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som vurderer to dosenivåer av nasal foralumab (50 µg/doseringsdag og 100 µg/doseringsdag) eller placebo, gitt i tre ukers "behandlingssykluser". En behandlingssyklus er definert som Investigational Product (IP) dosering på mandag, onsdag og fredag i to påfølgende uker, etterfulgt av en ukes pause i doseringen eller en "hvileuke". Alle behandlingssykluser følger det samme doseringsregimet. Randomisering vil være 3:1 aktiv til placebo.
To kohorter på åtte (8) fag hver vil bli registrert i denne studien, og påmeldingen i disse kohortene vil være forskjøvet. Begge kohorter, kohort A og kohort B, vil bestå av seks (6) forsøkspersoner som skal gjennomføre tre måneder (4 sykluser) med aktiv behandling og to (2) forsøkspersoner som får placebobehandling. Påmelding til kohort B kan begynne når alle fagene i kohort A har fullført 2 behandlingssykluser.
Emner vil bli screenet og registrert ved Center for Alzheimer Research and Treatment (CART). Innledende behandlingsbesøk vil skje i Center for Clinical Investigation (CCI) med oppfølgingsbesøk i CART. Begge sentrene er i Building for Transformative Medicine, Brigham and Women's Hospital (BWH) på 60 Fenwood Road, Boston, MA 02115.
Forsøkspersonene vil gjennomgå screeningprosedyrer, inkludert laboratoriestudier (hematologi, klinisk kjemi, CRP, EBV-serologi, HIV-testing, Hepatitt B og Hepatitt C), vitale tegn, kognitiv testing og en fullstendig fysisk undersøkelse av legeutforskeren eller en mellomnivå praktiserende lege, og en detaljert nevrologisk undersøkelse utført av en nevrolog. Hvert forsøksperson må ha normale laboratorietester, eller resultatene må ligge innenfor et klinisk akseptabelt område etter etterforskerens oppfatning. Et ekstra screeningbesøk vil bestå av en amyloid PET-skanning (hvis forsøkspersonene ikke allerede har disse resultatene før screening). Før hver behandlingssyklus og ved slutten av behandlingen vil en ØNH-lege gjennomføre en neseundersøkelse og sikkerhetsblodlaboratorier vil bli samlet inn. Ved baseline og slutten av behandlingen vil hver enkelt forsøksperson få tatt blodprøver for immunologisk undersøkelse og gjennomgå en MR og en mikroglial PET-skanning. Blodprøver for immunologiske studier vil bli tatt ved baseline og etter 3 måneders behandling. En lumbalpunksjon vil bli utført ved screeningbesøket og etter 3 måneders behandling for å vurdere endringer i amyloid og tau.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Gad Marshall, MD
- Telefonnummer: 617-525-6754
- E-post: foralumab@mgb.org
Studer Kontakt Backup
- Navn: Ryan de Lissovoy, BS
- Telefonnummer: 617-278-0831
- E-post: foralumab@mgb.org
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
- Rekruttering
- Center for Alzheimer Research and Treatment, Brigham and Women's Hospital
-
Ta kontakt med:
- Gad Marshall, MD
- Telefonnummer: 617-525-6754
- E-post: foralumab@mgb.org
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Sponsoren vil stole på NIA-AA diagnostiske retningslinjer for Alzheimers sykdom for tidlig symptomatisk Alzheimers sykdom (AD) med en 20-30 MMSE-score, Clinical Dementia Rating (CDR) global poengsum på 0,5 eller 1, og svekket hukommelsesytelse under et utdanningsjustert kutt -off score på Logical Memory II-underskalaen forsinket avsnittsgjenkalling (LM-IIa) av Wechsler Memory Scale- Revised (WMS-R) (127) (≥16 år: ≤8; 8-15 år: ≤4; 0- 7 år: ≤2).
- Alder mellom 60 og 85 år (inkludert).
- God generell helse uten sykdom som sannsynligvis vil forstyrre studievurderingene.
- På et stabilt medisinregime i åtte uker før studien og forventes å forbli stabilt under studien.
- Personen er ikke gravid, ammende eller i fertil alder (dvs. kvinner må være to år etter overgangsalderen eller kirurgisk sterile). Hvis en kvinne er i fertil alder, må partneren bruke barriereprevensjon gjennom hele studien.
- Amyloid-positiv PET-skanning (utføres kun hvis forsøkspersonen oppfyller alle andre inklusjonskriterier). En amyloid-positiv PET-skanning klassifiseres etter en SUVR-kompositt-skåre på 1,18 enheter. Tidligere bevis på amyloid positivitet av PET eller CSF vil også bli akseptert for kvalifisering.
- Evne til å forstå og gi informert samtykke.
- Har tilgjengelighet av en studiepartner som har jevnlig kontakt med deltakeren og kjenner han/henne godt.
Ekskluderingskriterier:
- Enhver betydelig nevrologisk sykdom inkludert Parkinsons sykdom, hjerneslag, multiinfarkt demens, frontotemporal demens, Lewy body-demens, hydrocephalus ved normalt trykk, hjernesvulst, hjerneblødning med vedvarende nevrologiske underskudd, progressiv supra-nukleær parese, anfallsforstyrrelse, multippel sklerose eller historie med betydelig sklerose. hodetraume etterfulgt av vedvarende nevrologiske mangler eller kjente strukturelle hjerneabnormiteter.
- Klinisk signifikante eller ustabile medisinske tilstander, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes eller betydelige hjerte-, lunge-, nyre-, lever-, endokrine eller andre systemiske sykdommer.
- Historie med autoimmun sykdom.
- Gjeldende behandling med immunmodulerende eller immundempende legemidler eller administrering av kortikosteroider på en hvilken som helst måte (inkludert nasale kortikosteroider) i løpet av den siste måneden.
- Alvorlig depressiv lidelse (i løpet av det siste året), eller en historie med bipolar lidelse, eller en historie med schizofreni.
- Historie om alkohol- eller rusmisbruk eller avhengighet de siste to årene.
- Anamnese med malignitet de siste 3 årene.
- Klinisk signifikante abnormiteter i screeninglaboratorier (definert som større enn milde på FDAs skala for vaksinetoksisitet).
- Deltakelse i en annen klinisk utprøving av et undersøkelseslegemiddel samtidig eller i løpet av de siste 30 dagene.
- TSPO-bindere med lav affinitet (for PET-ligand [18F]PBR06) bestemt ved å ha en Thr/Thr-polymorfisme i TSPO-genet ved screening.
- Følsomhet for florbetapir F18.
- Aktiv COVID-19 sykdom.
- Amyloid-negativ PET-skanning.
- COVID-19-vaksine i løpet av de siste ti dagene eller annen vaksine i løpet av de siste syv dagene (ved dosering)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Arm A: Denne gruppen av forsøkspersoner vil motta 100 µg/doseringsdag vs. placebo gjennom hele studien.
Denne gruppen vil få en nesespray tre ganger i uken i to uker, etterfulgt av en ukes hvile.
Den syklusen vil oppstå tre ganger til for totalt tre måneder med narkotikaintervensjon.
|
Foralumab er et nasal anti-CD3-antistoff.
Det vil bli administrert i doser på 100 µg vs. placebo.
|
|
Aktiv komparator: Arm B: Denne gruppen av forsøkspersoner vil motta 50 µg/doseringsdag vs. placebo gjennom hele studien.
Denne gruppen vil få en nesespray tre ganger i uken i to uker, etterfulgt av en ukes hvile.
Den syklusen vil oppstå tre ganger til for totalt tre måneder med narkotikaintervensjon.
|
Foralumab er et nasal anti-CD3-antistoff.
Det vil bli administrert i doser på 50 µg vs. placebo.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall uønskede hendelser i legemiddel- kontra placebogrupper.
Tidsramme: Fra baseline til slutten av studien, opptil 20 uker.
|
Etablere sikkerheten og toleransen til nasal foralumab-dosering hos personer som en prosentandel av legemiddel- og placebogrupper som opplever bivirkninger.
|
Fra baseline til slutten av studien, opptil 20 uker.
|
|
Vurdering av mikroglialfunksjon via PET-skanning ved bruk av liganden [18F]PBR06
Tidsramme: Fra baseline til studieslutt, opptil 20 uker.
|
Liganden [18F]PBR06 gir en kvantifisering av mikroglial aktivering under en PET-skanning.
Investigatorshope vil bruke dette sporstoffet ved starten og slutten av studien for å undersøke hvordan bruken av Foralumab kan påvirke mikroglialfunksjonen.
|
Fra baseline til studieslutt, opptil 20 uker.
|
|
Mål effekten av foralumab på forholdet mellom CD4/CD8-minne/naive T-celle-biomarkører i blod
Tidsramme: Fra baseline til slutten av behandlingen, opptil 12 uker.
|
Fra baseline til slutten av behandlingen, opptil 12 uker.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Ilan Y, Zigmond E, Lalazar G, Dembinsky A, Ben Ya'acov A, Hemed N, Kasis I, Axelrod E, Zolotarov L, Klein A, El Haj M, Gandhi R, Baecher-Allan C, Wu H, Murugaiyan G, Kivisakk P, Farez MF, Quintana FJ, Khoury SJ, Weiner HL. Oral administration of OKT3 monoclonal antibody to human subjects induces a dose-dependent immunologic effect in T cells and dendritic cells. J Clin Immunol. 2010 Jan;30(1):167-77. doi: 10.1007/s10875-009-9323-7. Epub 2009 Sep 16.
- Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, Mathieu C, Kaufman L, Hale G, Gorus F, Goldman M, Walter M, Candon S, Schandene L, Crenier L, De Block C, Seigneurin JM, De Pauw P, Pierard D, Weets I, Rebello P, Bird P, Berrie E, Frewin M, Waldmann H, Bach JF, Pipeleers D, Chatenoud L. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2598-608. doi: 10.1056/NEJMoa043980.
- Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008 May 30;133(5):775-87. doi: 10.1016/j.cell.2008.05.009.
- Zhou R, Ji B, Kong Y, Qin L, Ren W, Guan Y, Ni R. PET Imaging of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease. Front Immunol. 2021 Sep 16;12:739130. doi: 10.3389/fimmu.2021.739130. eCollection 2021.
- Wu HY, Quintana FJ, Weiner HL. Nasal anti-CD3 antibody ameliorates lupus by inducing an IL-10-secreting CD4+ CD25- LAP+ regulatory T cell and is associated with down-regulation of IL-17+ CD4+ ICOS+ CXCR5+ follicular helper T cells. J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):6038-50. doi: 10.4049/jimmunol.181.9.6038.
- Toly-Ndour C, Lui G, Nunes MM, Bruley-Rosset M, Aucouturier P, Dorothee G. MHC-independent genetic factors control the magnitude of CD4+ T cell responses to amyloid-beta peptide in mice through regulatory T cell-mediated inhibition. J Immunol. 2011 Nov 1;187(9):4492-500. doi: 10.4049/jimmunol.1003953. Epub 2011 Sep 26.
- Ogura M, Deng S, Preston-Hurlburt P, Ogura H, Shailubhai K, Kuhn C, Weiner HL, Herold KC. Oral treatment with foralumab, a fully human anti-CD3 monoclonal antibody, prevents skin xenograft rejection in humanized mice. Clin Immunol. 2017 Oct;183:240-246. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.005. Epub 2017 Jul 21.
- Mayo L, Cunha AP, Madi A, Beynon V, Yang Z, Alvarez JI, Prat A, Sobel RA, Kobzik L, Lassmann H, Quintana FJ, Weiner HL. IL-10-dependent Tr1 cells attenuate astrocyte activation and ameliorate chronic central nervous system inflammation. Brain. 2016 Jul;139(Pt 7):1939-57. doi: 10.1093/brain/aww113. Epub 2016 May 31.
- Kuhn C, Weiner HL. Therapeutic anti-CD3 monoclonal antibodies: from bench to bedside. Immunotherapy. 2016 Jul;8(8):889-906. doi: 10.2217/imt-2016-0049. Epub 2016 May 10.
- Krasemann S, Madore C, Cialic R, Baufeld C, Calcagno N, El Fatimy R, Beckers L, O'Loughlin E, Xu Y, Fanek Z, Greco DJ, Smith ST, Tweet G, Humulock Z, Zrzavy T, Conde-Sanroman P, Gacias M, Weng Z, Chen H, Tjon E, Mazaheri F, Hartmann K, Madi A, Ulrich JD, Glatzel M, Worthmann A, Heeren J, Budnik B, Lemere C, Ikezu T, Heppner FL, Litvak V, Holtzman DM, Lassmann H, Weiner HL, Ochando J, Haass C, Butovsky O. The TREM2-APOE Pathway Drives the Transcriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia in Neurodegenerative Diseases. Immunity. 2017 Sep 19;47(3):566-581.e9. doi: 10.1016/j.immuni.2017.08.008.
- Faridar A, Thome AD, Zhao W, Thonhoff JR, Beers DR, Pascual B, Masdeu JC, Appel SH. Restoring regulatory T-cell dysfunction in Alzheimer's disease through ex vivo expansion. Brain Commun. 2020 Jul 20;2(2):fcaa112. doi: 10.1093/braincomms/fcaa112. eCollection 2020.
- Dansokho C, Ait Ahmed D, Aid S, Toly-Ndour C, Chaigneau T, Calle V, Cagnard N, Holzenberger M, Piaggio E, Aucouturier P, Dorothee G. Regulatory T cells delay disease progression in Alzheimer-like pathology. Brain. 2016 Apr;139(Pt 4):1237-51. doi: 10.1093/brain/awv408. Epub 2016 Feb 1.
- Colonna M, Butovsky O. Microglia Function in the Central Nervous System During Health and Neurodegeneration. Annu Rev Immunol. 2017 Apr 26;35:441-468. doi: 10.1146/annurev-immunol-051116-052358. Epub 2017 Feb 9.
- Ciccocioppo F, Lanuti P, Pierdomenico L, Simeone P, Bologna G, Ercolino E, Buttari F, Fantozzi R, Thomas A, Onofrj M, Centonze D, Miscia S, Marchisio M. The Characterization of Regulatory T-Cell Profiles in Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis. Sci Rep. 2019 Jun 19;9(1):8788. doi: 10.1038/s41598-019-45433-3.
- Baek H, Ye M, Kang GH, Lee C, Lee G, Choi DB, Jung J, Kim H, Lee S, Kim JS, Lee HJ, Shim I, Lee JH, Bae H. Neuroprotective effects of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells in a 3xTg-AD Alzheimer's disease model. Oncotarget. 2016 Oct 25;7(43):69347-69357. doi: 10.18632/oncotarget.12469.
- Alves S, Churlaud G, Audrain M, Michaelsen-Preusse K, Fol R, Souchet B, Braudeau J, Korte M, Klatzmann D, Cartier N. Interleukin-2 improves amyloid pathology, synaptic failure and memory in Alzheimer's disease mice. Brain. 2017 Mar 1;140(3):826-842. doi: 10.1093/brain/aww330.
- Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, Cortina AS, Spinola MG, Baecher-Allan CM, Keppeke GD, Jacob J, Palejwala V, Chen K, Izzy S, Healey BC, Rezende RM, Dedivitis RA, Shailubhai K, Weiner HL. Nasal Administration of Anti-CD3 Monoclonal Antibody (Foralumab) Reduces Lung Inflammation and Blood Inflammatory Biomarkers in Mild to Moderate COVID-19 Patients: A Pilot Study. Front Immunol. 2021 Aug 12;12:709861. doi: 10.3389/fimmu.2021.709861. eCollection 2021.
- Butovsky O, Jedrychowski MP, Moore CS, Cialic R, Lanser AJ, Gabriely G, Koeglsperger T, Dake B, Wu PM, Doykan CE, Fanek Z, Liu L, Chen Z, Rothstein JD, Ransohoff RM, Gygi SP, Antel JP, Weiner HL. Identification of a unique TGF-beta-dependent molecular and functional signature in microglia. Nat Neurosci. 2014 Jan;17(1):131-43. doi: 10.1038/nn.3599. Epub 2013 Dec 8.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Nevrokognitive lidelser
- Kognisjonsforstyrrelser
- Tauopatier
- Nevrodegenerative sykdommer
- Kognitiv dysfunksjon
- Alzheimers sykdom
- Demens
- Immunologiske faktorer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Antistoffer, monoklonale
Andre studie-ID-numre
- 2023P003329
- TILS-024 (Annen identifikator: FDA)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .