Évaluation de l'innocuité du foralumab et de la modulation de l'activation microgliale
Évaluation de l'innocuité du foralumab et de la modulation de l'activation microgliale évaluée par imagerie TEP chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer symptomatique précoce
Cette étude de phase 2a portera sur l'innocuité et la tolérabilité du Foralumab, un anticorps humain anti-CD3. Un anticorps est une molécule sécrétée par le système immunitaire. Ces molécules sont créées pour identifier un pathogène spécifique. Des données antérieures sur des souris expérimentales suggèrent que le Foralumab augmente l'activité du système immunitaire dans le cerveau afin de réduire l'inflammation des microglies, les principales cellules immunitaires du cerveau. Cette combinaison d’une réactivité immunitaire accrue et d’une diminution de l’inflammation des microglies peut améliorer la réponse immunitaire dans tout le cerveau. La maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence sont caractérisées par l'accumulation de certaines protéines dans le cerveau. Cet essai évaluera si le Foralumab nasal peut améliorer la cognition chez les participants présentant une déficience cognitive légère due à une maladie d'Alzheimer précoce ou à une démence.
L'essai demandera aux participants d'administrer du Foralumab par voie nasale trois fois par semaine pendant huit semaines. L'administration se fera par intermittence, avec des pauses entre chaque cycle de dosage. Les participants recevront également des scintigraphies cérébrales (TEP amyloïde et IRM), subiront des tests cognitifs, des prises de sang et des examens physiques, neurologiques et nasaux. Les volontaires devraient rester dans l'essai pendant six mois.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Des données préliminaires ont montré que le Foralumab, un anticorps humain anti-CD3, pourrait améliorer la cognition dans les modèles murins APP/PS1 et 3xTg de MA. Le Foralumab nasal a été administré à des volontaires sains atteints de sclérose en plaques (SEP) progressive. Lorsqu'elles sont administrées par voie nasale pendant cinq jours consécutifs, des doses allant jusqu'à 250 µg sont bien tolérées.
Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant deux niveaux de dose de foralumab nasal (50 µg/jour d'administration et 100 µg/jour d'administration) ou de placebo, administrés en « cycles de traitement » de trois semaines. Un cycle de traitement est défini comme un dosage de produit expérimental (IP) le lundi, mercredi et vendredi pendant deux semaines consécutives, suivi d'une pause d'une semaine dans le dosage ou d'une « semaine de repos ». Tous les cycles de traitement suivent le schéma posologique identique. La randomisation sera de 3 : 1 actif par rapport au placebo.
Deux cohortes de huit (8) sujets chacune seront inscrites dans cette étude, et l'inscription dans ces cohortes sera échelonnée. Les deux cohortes, la cohorte A et la cohorte B, seront composées de six (6) sujets qui suivront trois mois (4 cycles) de traitement actif et de deux (2) sujets recevant un traitement placebo. L'inscription dans la cohorte B peut commencer une fois que tous les sujets de la cohorte A ont terminé 2 cycles de traitement.
Les sujets seront sélectionnés et inscrits au Centre de recherche et de traitement sur la maladie d'Alzheimer (CART). Les visites de traitement initiales auront lieu au Centre d'investigation clinique (CCI) et des visites de suivi auront lieu au CART. Les deux centres se trouvent dans le bâtiment pour la médecine transformatrice du Brigham and Women's Hospital (BWH), au 60 Fenwood Road, Boston, MA 02115.
Les sujets subiront des procédures de dépistage, y compris des études de laboratoire (hématologie, chimie clinique, CRP, sérologie EBV, dépistage du VIH, hépatite B et hépatite C), des signes vitaux, des tests cognitifs et un examen physique complet par le médecin enquêteur ou un niveau intermédiaire. praticien et un examen neurologique détaillé réalisé par un neurologue. Chaque sujet doit subir des tests de laboratoire normaux, ou les résultats doivent être dans une plage cliniquement acceptable de l'avis de l'enquêteur. Une visite de dépistage supplémentaire consistera en une TEP amyloïde (si les sujets n'ont pas déjà ces résultats avant le dépistage). Avant chaque cycle de traitement et à la fin du traitement, un médecin ORL procédera à un examen nasal et des analyses de sang de sécurité seront collectées. Au départ et à la fin du traitement, chaque sujet recevra des échantillons de sang prélevés pour une étude immunologique et subira une IRM et une TEP microgliale. Des échantillons de sang pour les études immunologiques seront prélevés au départ et après 3 mois de traitement. Une ponction lombaire sera réalisée lors de la visite de dépistage et après 3 mois de traitement pour évaluer les modifications de l'amyloïde et de la tau.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Gad Marshall, MD
- Numéro de téléphone: 617-525-6754
- E-mail: foralumab@mgb.org
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Ryan de Lissovoy, BS
- Numéro de téléphone: 617-278-0831
- E-mail: foralumab@mgb.org
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Recrutement
- Center for Alzheimer Research and Treatment, Brigham and Women's Hospital
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Contact:
- Gad Marshall, MD
- Numéro de téléphone: 617-525-6754
- E-mail: foralumab@mgb.org
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Le sponsor s'appuiera sur les lignes directrices diagnostiques de la maladie d'Alzheimer NIA-AA pour la maladie d'Alzheimer symptomatique précoce (MA) avec un score MMSE de 20 à 30, un score global d'évaluation de la démence clinique (CDR) de 0,5 ou 1 et une altération des performances de la mémoire en dessous d'un seuil ajusté pour l'éducation. -un score nul sur la sous-échelle de rappel retardé de paragraphe (LM-IIa) de la sous-échelle Logical Memory II de l'échelle de mémoire Wechsler révisée (WMS-R) (127) (≥16 ans : ≤8 ; 8-15 ans : ≤4 ; 0- 7 ans : ≤2).
- Âge entre 60 et 85 ans (inclus).
- Bon état de santé général sans maladie susceptible d'interférer avec les évaluations de l'étude.
- Sous un régime médicamenteux stable pendant huit semaines avant l'étude et devrait rester stable pendant l'étude.
- Le sujet n'est pas enceinte, n'allaite pas ou n'est pas en âge de procréer (c'est-à-dire que les femmes doivent être ménopausées depuis deux ans ou chirurgicalement stériles). Si une femme est en âge de procréer, son partenaire doit utiliser une contraception barrière tout au long de l'étude.
- TEP amyloïde positive (réalisée uniquement si le sujet répond à tous les autres critères d'inclusion). Une TEP amyloïde positive est classée selon un score composite SUVR de 1,18 unités. Des preuves antérieures de positivité amyloïde par PET ou CSF seront également acceptées pour l'éligibilité.
- Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé.
- Dispose d'un partenaire d'étude qui a des contacts réguliers avec le participant et le connaît bien.
Critère d'exclusion:
- Toute maladie neurologique importante, notamment la maladie de Parkinson, un accident vasculaire cérébral, une démence multi-infarctus, une démence frontotemporale, une démence à corps de Lewy, une hydrocéphalie à pression normale, une tumeur cérébrale, une hémorragie cérébrale avec déficits neurologiques persistants, une paralysie supranucléaire progressive, un trouble épileptique, une sclérose en plaques ou des antécédents de troubles neurologiques importants. traumatisme crânien suivi de déficits neurologiques persistants ou d'anomalies structurelles cérébrales connues.
- Conditions médicales cliniquement significatives ou instables, notamment une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé ou des maladies cardiaques, pulmonaires, rénales, hépatiques, endocriniennes ou autres maladies systémiques importantes.
- Antécédents de maladie auto-immune.
- Traitement en cours avec des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou administration de corticostéroïdes par n'importe quelle voie d'administration (y compris les corticostéroïdes nasaux) au cours du mois dernier.
- Trouble dépressif majeur (au cours de la dernière année), ou antécédents de trouble bipolaire, ou antécédents de schizophrénie.
- Antécédents d'abus d'alcool ou de substances ou de dépendance au cours des deux dernières années.
- Antécédents de malignité au cours des 3 dernières années.
- Anomalies cliniquement significatives dans les laboratoires de dépistage (définies comme supérieures à légères sur l'échelle de notation de la toxicité des vaccins de la FDA).
- Participation à un autre essai clinique d'un médicament expérimental simultanément ou au cours des 30 derniers jours.
- Liants TSPO de faible affinité (pour le ligand PET [18F]PBR06) déterminés par la présence d'un polymorphisme Thr/Thr dans le gène TSPO lors du dépistage.
- Sensibilité au florbétapir F18.
- Maladie active du COVID-19.
- TEP amyloïde négative.
- Vaccin contre la COVID-19 au cours des dix derniers jours ou tout autre vaccin au cours des sept derniers jours (au moment de l'administration)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras A : Cette cohorte de sujets recevra 100 µg/jour d'administration par rapport au placebo tout au long de l'étude.
Ce groupe recevra un spray nasal trois fois par semaine pendant deux semaines, suivi d'une semaine de repos.
Ce cycle se reproduira encore trois fois pour un total de trois mois d’intervention médicamenteuse.
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Le foralumab est un anticorps nasal anti-CD3.
Il sera administré à des doses de 100 µg vs placebo.
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Comparateur actif: Bras B : Cette cohorte de sujets recevra 50 µg/jour d'administration par rapport au placebo tout au long de l'étude.
Ce groupe recevra un spray nasal trois fois par semaine pendant deux semaines, suivi d'une semaine de repos.
Ce cycle se reproduira encore trois fois pour un total de trois mois d’intervention médicamenteuse.
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Le foralumab est un anticorps nasal anti-CD3.
Il sera administré à des doses de 50 µg vs placebo.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le nombre d'événements indésirables dans les groupes médicamenteux par rapport au placebo.
Délai: Du début à la fin de l'étude, jusqu'à 20 semaines.
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Établir l'innocuité et la tolérabilité de l'administration nasale de foralumab chez les sujets en pourcentage des groupes médicamenteux et placebo qui subissent des événements indésirables.
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Du début à la fin de l'étude, jusqu'à 20 semaines.
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Évaluation de la fonction microgliale par PET scan utilisant le ligand [18F]PBR06
Délai: Du début à la fin de l'étude, jusqu'à 20 semaines.
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Le ligand [18F]PBR06 permet une quantification de l'activation microgliale lors d'un TEP.
L'enquêteur espère utiliser ce traceur au début et à la fin de l'étude pour examiner comment l'utilisation du Foralumab peut affecter la fonction microgliale.
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Du début à la fin de l'étude, jusqu'à 20 semaines.
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Mesurer l'effet du foralumab sur le ratio mémoire CD4/CD8/biomarqueurs de lymphocytes T naïfs dans le sang
Délai: Du début à la fin du traitement, jusqu'à 12 semaines.
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Du début à la fin du traitement, jusqu'à 12 semaines.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG, Mathieu C, Kaufman L, Hale G, Gorus F, Goldman M, Walter M, Candon S, Schandene L, Crenier L, De Block C, Seigneurin JM, De Pauw P, Pierard D, Weets I, Rebello P, Bird P, Berrie E, Frewin M, Waldmann H, Bach JF, Pipeleers D, Chatenoud L. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2598-608. doi: 10.1056/NEJMoa043980.
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Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Les troubles mentaux
- Troubles neurocognitifs
- Troubles cognitifs
- Tauopathies
- Maladies neurodégénératives
- Dysfonctionnement cognitif
- Maladie d'Alzheimer
- Démence
- Facteurs immunologiques
- Effets physiologiques des drogues
- Anticorps monoclonaux
Autres numéros d'identification d'étude
- 2023P003329
- TILS-024 (Autre identifiant: FDA)
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Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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