Ensimmäisen linjan karboplatiini ja paklitakseli yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa, jota seuraa ylläpitohoito pembrolitsumabi Nesuparibin kanssa tai ilman, potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu pitkälle edennyt tai toistuva MMR-taitoinen (pMMR) kohdun limakalvosyöpä (PENELOPE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaan tulee olla ≥ 19-vuotias nainen
2. Alkuperäisen primaarisen kasvaimen histologinen vahvistus vaaditaan. Potilaat, joilla on seuraavat histologiset tyypit, ovat kelvollisia: Endometrioidi adenokarsinooma, seroosi adenokarsinooma, erilaistumaton karsinooma, kirkassoluinen adenokarsinooma, sekaepiteelisyöpä, karsinosarkooma, adenokarsinooma, jota ei ole erikseen määritelty (N.O.S.).
3. Mitattavissa oleva vaihe III, mitattava vaihe IVA, vaihe IVB (mitattavissa olevan sairauden kanssa tai ilman) tai uusiutuva (mitattavissa olevan sairauden kanssa tai ilman) kohdun limakalvosyöpä.
4. MMR-taito vahvistettu laitosten (paikallisilla) MMR IHC-testeillä.
5. Potilaan on toimitettava laitoksen (paikallinen) P53 IHC-tulos.

6. Aikaisempi hoito;

   • Naiivi ensilinjan systeeminen syövän vastainen hoito. Aiempi systeeminen syöpähoito on sallittu vain potilaille, joilla on uusiutuva sairaus, vain, jos adjuvanttikemoterapia on saatettu loppuun ≥ 12 kuukautta ennen satunnaistamista.

     a. Huomautus: Osaan A (Turvakytkentä vaiheessa) potilas, joka käytti paklitakselia, karboplatiinia ja pembrolitsumabia ensimmäisen linjan systeemiseen hoitoon, voi osallistua, jos hän täyttää kaikki seuraavat ehdot. Potilaalla on täytynyt olla 6 kemoterapiasykliä; potilaalla on oltava lääkärin arvioima stabiili sairaus (SD), osittainen vaste (PR) tai täydellinen vaste (CR) 6 hoitojakson jälkeen, ja potilas on otettava mukaan 9 viikon kuluessa viimeisestä kemoterapiaannoksestaan ​​(viimeinen annos on hoitopäivänä). viimeinen infuusio)

   • Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa kohdun limakalvosyövän hoitoon. Aikaisempi sädehoito on saattanut sisältää lantion sädehoitoa, laajennettua lantion/paraaortan sädehoitoa ja/tai intravaginaalista brakyterapiaa. Kaikki sädehoito on saatava päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista.
   • Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa hormonihoitoa kohdun limakalvosyövän hoitoon. Kaikki hormonihoito on lopetettava vähintään kolme viikkoa ennen satunnaistamista.
7. Arkistoitu kasvainkudos on saatavilla tai uusi biopsia on otettava ennen satunnaistamista.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2

9. Sillä on riittävä elinten toiminta. Näytteet on kerättävä 7 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista.

   - Hematologia Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL ilman kasvutekijätukea 2 viikon sisällä ennen seulontatestiä.

   Verihiutaleet ≥100 000/μl ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen seulontatestiä.

   Hemoglobiini ≥10,0 g/dl ilman verensiirtoa 2 viikon aikana ennen seulontatestiä.

   • Munuaisten toiminta Kreatiniini tai mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​× ULN tai ≥30 ml/min henkilöillä, joiden kreatiniinitaso on > 1,5 × laitoksen ULN.
   • maksan toiminta Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiini ylittää 1,5 kertaa normaaliarvon.

   AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤3 × ULN (≤5 × ULN henkilöillä, joilla on maksametastaaseja)

   • Koagulaatio Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5
   • Kilpirauhasen toiminta Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) normaaleissa rajoissa (WNL); Kilpirauhaskorvaushoitoa saavilla eutyreoosipotilailla TSH < ULN; Jos TSH-tulos on poikkeava, vapaa T4 on normaali ja rauhasten toiminta (eutyroidi) kliinisesti normaali, rekisteröinti on mahdollista.
10. Potilas on vapaaehtoisesti suostunut osallistumaan antamalla kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen.
11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen menetelmä tai pidättäytyminen, ehkäisymenetelmä (IUD, Mirena jne.)) enintään 14 päivää ennen satunnaistamista (oraaliset ehkäisyvalmisteet), hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan. kuukauden ajan viimeisen paklitakseli + karboplatiini -annoksen jälkeen, 4 kuukauden ajan viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen, 3 kuukauden ajan viimeisen Nesuparib-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi täyttyy viimeksi.

12. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Potilaiden katsotaan olevan lisääntymiskyvyttömiä, jos he ovat:

    • Postmenopausaalinen (määritelty vähintään 12 kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; alle 45-vuotiailla naisilla korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalinen ehkäisy tai hormonikorvaushoito. 12 kuukauden amenorrean puuttuessa yksi FSH-mittaus ei riitä); TAI
    • Sinulle on suoritettava kohdun ja/tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanjohtimien ligaation/okkluusio vähintään 6 viikkoa ennen satunnaistamista; TAI sinulla on synnynnäinen tai hankittu sairaus, joka estää synnytyksen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on saanut aiemmin hoitoa tunnetulla PARP-estäjillä.
2. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys nesuparibille, pembrolitsumabille tai sytotoksisten kemoterapian yhdistelmäkomponenteille tai apuaineille.
3. MMR-puutos vahvistettu laitosten MMR IHC -testillä.
4. Potilaat, jotka parhaillaan osallistuvat ja saavat syöpälähtöistä tutkimusterapiaa tai ovat osallistuneet tutkimukseen tutkittavalla aineella ja ovat saaneet syöpälähtöistä tutkimushoitoa 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
5. Potilaalla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, voivat olla kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeinen seuranta aivokuvauksessa ei osoita merkkejä etenemisestä ja he ovat olleet poissa steroideista vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista ja pysyvät kliinisesti vakaana.
6. Potilaalla on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka on edennyt tai vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä.
7. Potilas on saanut elävän rokotteen tai elävällä heikennetyllä rokotteella 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.

8. Potilaalla on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.

   • Potilaat, jotka ovat saaneet steroideja TT-varjoaineen esilääkityksenä, voidaan ottaa mukaan.
   • Inhaloitavien tai paikallisten kortikosteroidien käyttö on sallittua.
   • Mineralokortikoidien (esim. fludrokortisonin) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta.
   • Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä tutkimusjohtajan kuulemisen jälkeen.
9. Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus.
10. Potilas, jolla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: meneillään oleva tai aktiivinen infektio (paitsi komplisoitumaton virtsatieinfektio), interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkotulehdus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaus/ sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
11. Potilaalla on tiedetty sairastaa ihmisen immuunikatovirusta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet)
12. Aiempi hepatiitti B (määritelty HBsAg-reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty havaittavaksi HCV RNA [laadullinen]) infektio. Huomautus: B- tai C-hepatiittitestausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
13. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
14. Potilaalla on tiedossa myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML) tai hänellä on tällä hetkellä diagnoosi.
15. Potilaat, joilla on systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus.
16. Ei ole toipunut riittävästi suuresta leikkauksesta tai hänellä on meneillään leikkauskomplikaatioita.
17. Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan siten, että se ei ole hänen edun mukaista. osallistuja osallistumaan hoitavan tutkijan mielestä.
18. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
19. Onko raskaana tai imettää tai odottaa olevansa raskaana tai raskaaksi tulevan tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 6 kuukautta viimeisen Paclitaxel + Carboplatin -annoksen jälkeen, 4 kuukautta viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen, 3 kuukautta viimeinen Nesuparibin annos sen mukaan, kumpi tulee viimeisenä.
20. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.