Carboplatine et paclitaxel de première intention en association avec le pembrolizumab, suivis d'un pembrolizumab d'entretien avec ou sans nésuparib, chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé ou récurrent nouvellement diagnostiqué (pMMR) (PENELOPE)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit être une femme âgée de ≥ 19 ans
2. Une confirmation histologique de la tumeur primitive d'origine est requise. Les patients présentant les types histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires, carcinome épithélial mixte, carcinosarcome, adénocarcinome non spécifié ailleurs (N.S.A.).
3. Cancer de l'endomètre mesurable de stade III, de stade IVA mesurable, de stade IVB (avec ou sans maladie mesurable) ou récurrent (avec ou sans maladie mesurable).
4. Maîtrise du ROR confirmée par les tests institutionnels (locaux) MMR IHC.
5. Le patient doit fournir le résultat institutionnel (local) P53 IHC.

6. Thérapie antérieure ;

   • Naïf au traitement anticancéreux systémique de première intention. Pour les patients présentant une maladie récurrente uniquement, un traitement anticancéreux systémique préalable n'est autorisé que si la chimiothérapie adjuvante a été terminée ≥ 12 mois avant la randomisation.

     un. Remarque : Pour la partie A (phase d'introduction de la sécurité), les patients qui ont utilisé du paclitaxel, du carboplatine et du pembrolizumab pour le traitement systémique de première intention peuvent participer s'ils remplissent toutes les conditions suivantes. Le patient doit avoir subi 6 cycles de chimiothérapie ; le patient doit faire évaluer par un médecin une maladie stable (SD), une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) après 6 cycles de traitement et le patient doit être recruté dans les 9 semaines suivant sa dernière dose de chimiothérapie (la dernière dose est le jour du dernière perfusion)

   • Les patientes peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie pour le traitement du cancer de l'endomètre. Une radiothérapie antérieure peut avoir inclus une radiothérapie pelvienne, une radiothérapie pelvienne/para-aortique à champ étendu et/ou une curiethérapie intravaginale. Toute radiothérapie doit être terminée au moins 4 semaines avant la randomisation.
   • Les patientes peuvent avoir déjà reçu un traitement hormonal pour le traitement du cancer de l'endomètre. Tout traitement hormonal doit être interrompu au moins trois semaines avant la randomisation.
7. Des tissus tumoraux d'archives disponibles ou une nouvelle biopsie doivent être obtenus avant la randomisation.
8. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2

9. Avoir une fonction organique adéquate. Les échantillons doivent être collectés dans les 7 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.

   - Hématologie Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/μL sans support de facteur de croissance dans les 2 semaines précédant le test de dépistage.

   Plaquettes ≥100 000/μL sans transfusion dans les 2 semaines précédant le test de dépistage.

   Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion dans les 2 semaines précédant le test de dépistage.

   • Fonction rénale Créatinine ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée (DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr a) ≤ 1,5 × LSN ou ≥ 30 ml/min pour les sujets présentant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle.
   • fonction hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets dont la bilirubine totale dépasse 1,5 fois la valeur normale.

   AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤3 × LSN (≤5 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques)

   • Coagulation Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5
   • Fonction thyroïdienne Hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans les limites normales (WNL) ; Chez les sujets euthyroïdiens recevant un traitement de remplacement de la thyroïde, TSH < LSN ; Si un résultat de TSH anormal est affiché, si la T4 libre est normale et si la fonction glandulaire (euthyroïdienne) est cliniquement normale, l'enregistrement est possible.
10. Le patient a volontairement accepté de participer en donnant son consentement/assentiment éclairé écrit pour l'essai.
11. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou abstinence, procédure contraceptive (DIU, Mirena, etc.)) jusqu'à 14 jours avant la randomisation (pour les contraceptifs oraux), pendant le traitement et pendant 6 jours. mois après la dernière dose de Paclitaxel + Carboplatine, pendant 4 mois après la dernière dose de Pembrolizumab, pendant 3 mois après la dernière dose de Nesuparib, selon la dernière éventualité.

12. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les patients seront considérés comme ayant un potentiel non reproductif s’ils sont :

    • Postménopause (définie comme au moins 12 mois sans règles sans autre cause médicale ; chez les femmes de moins de 45 ans, un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état postménopausique chez les femmes n'utilisant pas contraception hormonale ou traitement hormonal substitutif. En l’absence d’aménorrhée depuis 12 mois, une seule mesure de FSH est insuffisante) ; OU
    • Avoir une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, une salpingectomie bilatérale ou une ligature/occlusion bilatérale des trompes, au moins 6 semaines avant la randomisation ; OU Souffrez d’une maladie congénitale ou acquise qui empêche de procréer.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a déjà subi un traitement avec un inhibiteur de PARP connu.
2. Le patient présente une hypersensibilité connue au nésuparib, au pembrolizumab ou à une combinaison de composants ou excipients de chimiothérapie cytotoxique.
3. Déficit en MMR confirmé par les tests institutionnels MMR IHC.
4. Patients qui participent et reçoivent actuellement une thérapie d'étude dirigée contre le cancer ou ont participé à une étude sur un agent expérimental et ont reçu une thérapie d'étude dirigée contre le cancer dans les 4 semaines précédant la randomisation.
5. Le patient présente des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées peuvent être éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le SNC ne montre aucun signe de progression et qu'ils n'ont plus pris de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la randomisation et restent cliniquement stables.
6. Le patient présente une tumeur maligne supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
7. Le patient a reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.

8. Le patient a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la randomisation.

   • Les patients qui ont reçu des stéroïdes en prémédication de contraste pour tomodensitométrie peuvent être inscrits.
   • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou topiques est autorisée.
   • L'utilisation de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénale est autorisée.
   • L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec le président de l'étude.
9. Patients ayant des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumopathie actuelle.
10. Patient présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : une infection en cours ou active (sauf en cas d'infection des voies urinaires non compliquée), une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumopathie active non infectieuse, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/ situations sociales qui limiteraient le respect des exigences des études
11. Le patient a des antécédents connus de virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
12. Antécédents d'hépatite B (définie comme réactive à l'Ag HBs) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme une infection détectable à l'ARN du VHC [qualitatif]). Remarque : Le test de dépistage de l'hépatite B ou C n'est pas requis, sauf indication contraire des autorités sanitaires locales.
13. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
14. Le patient a des antécédents connus ou un diagnostic actuel de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).
15. Patients atteints d'une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux systémique.
16. Ne s’est pas correctement remis d’une intervention chirurgicale majeure ou présente des complications chirurgicales persistantes.
17. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
18. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
19. Est enceinte ou allaitante ou s'attend à être enceinte ou à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de Paclitaxel + Carboplatine, 4 mois après la dernière dose de Pembrolizumab, 3 mois après le dernière dose de Nesuparib, selon la dernière éventualité qui survient.
20. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.