Karboplatina a paklitaxel v první linii v kombinaci s pembrolizumabem, následovaná udržovacím pembrolizumabem s nesuparibem nebo bez něj, u pacientek s nově diagnostikovaným pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria prospěšným pro MMR (pMMR) (PENELOPE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí být žena ve věku ≥ 19 let
2. Je nutné histologické potvrzení původního primárního nádoru. Vhodné jsou pacientky s následujícími histologickými typy: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, jasnobuněčný adenokarcinom, smíšený epiteliální karcinom, karcinosarkom, adenokarcinom jinak blíže nespecifikovaný (N.O.S.).
3. Měřitelné stadium III, měřitelné stadium IVA, stadium IVB (s měřitelným onemocněním nebo bez něj) nebo recidivující (s měřitelným onemocněním nebo bez něj) karcinom endometria.
4. Znalost MMR potvrzena institucionálním (místním) testováním MMR IHC.
5. Pacient musí poskytnout ústavní (místní) výsledek P53 IHC.

6. předchozí terapie;

   • Naivní k první linii systémové protinádorové léčby. Pouze u pacientek s recidivujícím onemocněním je předchozí systémová protinádorová léčba povolena pouze v případě, že poskytnutá adjuvantní chemoterapie byla dokončena ≥ 12 měsíců před randomizací.

     A. Poznámka: Části A (bezpečnostní úvodní fáze) se může zúčastnit pacient, který užíval paklitaxel, karboplatinu a pembrolizumab pro systémovou léčbu první linie, pokud splní všechny následující podmínky. Pacient musel mít 6 cyklů chemoterapie; u pacienta musí lékař po 6 cyklech terapie vyhodnotit stabilní onemocnění (SD), částečnou odpověď (PR) nebo úplnou odpověď (CR) a pacient musí být zařazen do 9 týdnů od poslední dávky chemoterapie (poslední dávka je den poslední infuze)

   • Pacientky mohly dříve dostávat radiační terapii pro léčbu rakoviny endometria. Předchozí radiační terapie mohla zahrnovat radiační terapii pánve, rozšířenou radiační terapii pánve/paraaorty a/nebo intravaginální brachyterapii. Veškerá radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před randomizací.
   • Pacientky mohly dříve dostávat hormonální terapii pro léčbu rakoviny endometria. Veškerá hormonální terapie musí být přerušena nejméně tři týdny před randomizací.
7. Před randomizací musí být získána archivní nádorová tkáň nebo musí být získána čerstvá biopsie.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

9. Mít dostatečnou orgánovou funkci. Vzorky musí být odebrány do 7 dnů před zahájením studijní intervence.

   - Hematologie Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/μl bez podpory růstovým faktorem během 2 týdnů před screeningovým testem.

   Destičky ≥100 000/μl bez transfuze během 2 týdnů před screeningovým testem.

   Hemoglobin ≥10,0 g/dl bez transfuze během 2 týdnů před screeningovým testem.

   • Funkce ledvin Kreatinin nebo naměřená či vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl a) ≤ 1,5 × ULN nebo ≥ 30 ml/min pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN.
   • jaterní funkce Celkový bilirubin ≤1,5×ULN nebo přímý bilirubin ≤ULN u subjektů, jejichž celkový bilirubin přesahuje 1,5násobek normální hodnoty.

   AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami)

   • Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5
   • Funkce štítné žlázy Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálních mezích (WNL); U eutyreoidních jedinců, kteří dostávají substituční léčbu štítné žlázy, TSH < ULN; Pokud se ukáže abnormální výsledek TSH, volný T4 je normální a funkce žláz (euthyroidní) je klinicky normální, registrace je možná.
10. Pacient dobrovolně souhlasil s účastí tím, že dal písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální metoda nebo abstinence, antikoncepční postup (IUD, Mirena atd.)) až 14 dní před randomizací (pro perorální antikoncepci), během léčby a po dobu 6 měsíce po poslední dávce paklitaxelu + karboplatiny, 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu, 3 měsíce po poslední dávce Nesuparibu, podle toho, co nastane jako poslední.

12. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pacienti budou považováni za pacienty s nereprodukčním potenciálem, pokud jsou buď:

    • Postmenopauza (definovaná jako minimálně 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny; u žen <45 let věku může být vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční léčba. Při absenci 12měsíční amenorey je jediné měření FSH nedostatečné); NEBO
    • Proveďte hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci/okluzi alespoň 6 týdnů před randomizací; NEBO máte vrozený nebo získaný stav, který brání plození dítěte.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient podstoupil předchozí léčbu známým inhibitorem PARP.
2. Pacient má známou přecitlivělost na nesuparib, pembrolizumab nebo složky nebo pomocné látky kombinované cytotoxické chemoterapie.
3. Nedostatek MMR potvrzený ústavním vyšetřením MMR IHC.
4. Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii zaměřenou na rakovinu nebo se účastnili studie zkoumané látky a dostávali studijní terapii zaměřenou na rakovinu během 4 týdnů před randomizací.
5. Pacient má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami mohou být vhodní, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na CNS nevykazuje žádné známky progrese a pokud byli bez steroidů alespoň 4 týdny před randomizací a zůstali klinicky stabilní.
6. Pacient má známou další malignitu, která progredovala nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních 2 let. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku.
7. Pacient dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

8. Pacient má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před randomizací.

   • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali steroidy jako kontrastní premedikaci CT vyšetření.
   • Použití inhalačních nebo topických kortikosteroidů je povoleno.
   • Použití mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
   • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s vedoucím studie.
9. Pacienti, kteří mají v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
10. Pacient s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce (kromě nekomplikované infekce močových cest), intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/ sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
11. Pacient má v anamnéze známý virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
12. Anamnéza hepatitidy B (definovaná jako HBsAg reaktivní) nebo známé aktivní virové hepatitidy C (definovaná jako detekovatelná HCV RNA [kvalitativní]) infekce. Poznámka: Testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
13. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
14. Pacient má známou anamnézu nebo současnou diagnózu myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).
15. Pacienti se systémovým autoimunitním onemocněním, jako je systémový lupus erythematodes.
16. Nedostatečně se zotavil z velké operace nebo má pokračující chirurgické komplikace.
17. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
18. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
19. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že bude těhotná nebo otěhotní během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu + karboplatiny, 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu, 3 měsíce po poslední dávka Nesuparibu, podle toho, co nastane jako poslední.
20. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.