Erstlinien-Carboplatin und Paclitaxel in Kombination mit Pembrolizumab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab mit oder ohne Nesuparib, bei Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem oder rezidivierendem MMR-fähigem (pMMR) Endometriumkarzinom (PENELOPE)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss weiblich ≥ 19 Jahre alt sein
2. Eine histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors ist erforderlich. Patienten mit den folgenden histologischen Typen sind teilnahmeberechtigt: Endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Karzinosarkom, Adenokarzinom, sofern nicht anders angegeben (N.A.S.).
3. Messbares Stadium III, messbares Stadium IVA, Stadium IVB (mit oder ohne messbare Erkrankung) oder wiederkehrender (mit oder ohne messbarer Erkrankung) Endometriumkarzinom.
4. MMR-Kenntnisse, bestätigt durch institutionelle (lokale) MMR-IHC-Tests.
5. Der Patient muss das institutionelle (lokale) P53-IHC-Ergebnis vorlegen.

6. Vorherige Therapie;

   • Naiv gegenüber systemischer Erstlinientherapie gegen Krebs. Nur bei Patienten mit wiederkehrender Erkrankung ist eine vorherige systemische Krebsbehandlung nur dann zulässig, wenn die adjuvante Chemotherapie ≥ 12 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde.

     A. Hinweis: An Teil A (Sicherheitseinführungsphase) können Patienten teilnehmen, die Paclitaxel, Carboplatin und Pembrolizumab als systemische Erstlinientherapie verwendet haben, wenn sie alle folgenden Bedingungen erfüllen. Der Patient muss 6 Zyklen Chemotherapie erhalten haben; Der Arzt muss nach 6 Therapiezyklen eine stabile Erkrankung (SD), eine partielle Remission (PR) oder eine vollständige Remission (CR) des Patienten festgestellt haben und der Patient muss innerhalb von 9 Wochen nach seiner letzten Chemotherapiedosis aufgenommen werden (die letzte Dosis ist der Tag der Chemotherapie). letzter Aufguss)

   • Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine Strahlentherapie zur Behandlung von Endometriumkrebs erhalten. Eine frühere Strahlentherapie umfasste möglicherweise eine Beckenbestrahlung, eine erweiterte Becken-/paraaortale Strahlentherapie und/oder eine intravaginale Brachytherapie. Sämtliche Strahlentherapien müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen sein.
   • Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine Hormontherapie zur Behandlung von Endometriumkrebs erhalten. Jede Hormontherapie muss mindestens drei Wochen vor der Randomisierung abgesetzt werden.
7. Vor der Randomisierung muss archiviertes Tumorgewebe oder eine frische Biopsie entnommen werden.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2

9. Über eine ausreichende Organfunktion verfügen. Die Proben müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.

   - Hämatologie Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/μL ohne Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Test.

   Thrombozyten ≥100.000/μl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Test.

   Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Test.

   • Nierenfunktion Kreatinin oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl a verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN oder ≥ 30 ml/min für Personen mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN.
   • Leberfunktion Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN oder direktes Bilirubin ≤ULN für Probanden, deren Gesamtbilirubin das 1,5-fache des Normalwerts überschreitet.

   AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤3 × ULN (≤5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)

   • Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5
   • Schilddrüsenfunktion Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) im Normbereich (WNL); Bei euthyreoten Patienten, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, ist TSH < ULN; Wenn ein abnormales TSH-Ergebnis angezeigt wird, freies T4 normal ist und die Drüsenfunktion (Euthyreose) klinisch normal ist, ist eine Registrierung möglich.
10. Der Patient hat sich freiwillig zur Teilnahme bereit erklärt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abgegeben hat.
11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormonmethode oder Abstinenz, Verhütungsverfahren (IUP, Mirena usw.)) bis zu 14 Tage vor der Randomisierung (für orale Kontrazeptiva), während der Behandlung und für 6 Tage zustimmen Monate nach der letzten Dosis von Paclitaxel + Carboplatin, für 4 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab, für 3 Monate nach der letzten Dosis von Nesuparib, je nachdem, was zuletzt eintritt.

12. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Patienten gelten als nicht reproduktiv, wenn sie entweder:

    • Postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; bei Frauen unter 45 Jahren kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen ohne Anwendung herangezogen werden hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie. Wenn seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus. ODER
    • Lassen Sie sich mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung einer Hysterektomie und/oder einer bilateralen Oophorektomie, einer bilateralen Salpingektomie oder einer bilateralen Tubenligatur/-okklusion unterziehen. ODER Sie haben eine angeborene oder erworbene Erkrankung, die eine Geburt verhindert.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient wurde zuvor mit einem bekannten PARP-Inhibitor behandelt.
2. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Nesuparib, Pembrolizumab oder kombinierte zytotoxische Chemotherapiekomponenten oder Hilfsstoffe.
3. MMR-Mangel durch institutionelle MMR-IHC-Tests bestätigt.
4. Patienten, die derzeit an einer krebsgerichteten Studientherapie teilnehmen und diese erhalten oder an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen haben und innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine krebsgerichtete Studientherapie erhalten haben.
5. Bei dem Patienten sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen können geeignet sein, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer ZNS-gesteuerten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt und sie vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang keine Steroide mehr genommen haben und klinisch stabil bleiben.
6. Der Patient hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre fortgeschritten ist oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
7. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.

8. Der Patient hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.

   • Patienten, die Steroide als CT-Kontrastprämedikation erhalten haben, können aufgenommen werden.
   • Die Verwendung von inhalativen oder topischen Kortikosteroiden ist erlaubt.
   • Die Verwendung von Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
   • Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter genehmigt werden.
9. Patienten mit einer Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis.
10. Patient mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion (mit Ausnahme einer unkomplizierten Harnwegsinfektion), interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/ soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
11. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper).
12. Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg-reaktiv) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als nachweisbare HCV-RNA [qualitativ]). Hinweis: Ein Test auf Hepatitis B oder C ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
13. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
14. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML).
15. Patienten mit systemischer Autoimmunerkrankung wie systemischem Lupus erythematodes.
16. Hat sich von einer größeren Operation nicht ausreichend erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen.
17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
18. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, schwanger zu sein oder Kinder innerhalb der geplanten Dauer der Studie zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Paclitaxel + Carboplatin, 4 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab, 3 Monate nach dem letzte Dosis Nesuparib, je nachdem, was zuletzt eintritt.
20. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.