Carboplatino y paclitaxel de primera línea en combinación con pembrolizumab, seguidos de pembrolizumab de mantenimiento con o sin nesuparib, en pacientes con cáncer de endometrio con competencia en MMR (pMMR) avanzado o recurrente recién diagnosticado (PENELOPE)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe ser mujer ≥ 19 años.
2. Se requiere confirmación histológica del tumor primario original. Son elegibles los pacientes con los siguientes tipos histológicos: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, carcinosarcoma, adenocarcinoma no especificado de otra manera (N.O.S.).
3. Cáncer de endometrio en estadio III medible, estadio IVA medible, estadio IVB (con o sin enfermedad mensurable) o recurrente (con o sin enfermedad mensurable).
4. Competente en MMR confirmado mediante pruebas institucionales (locales) de MMR IHC.
5. El paciente debe proporcionar el resultado de IHC P53 institucional (local).

6. Terapia Previa;

   • Naïve al tratamiento anticancerígeno sistémico de primera línea. Solo para pacientes con enfermedad recurrente, se permite el tratamiento anticancerígeno sistémico previo solo si se completó la quimioterapia adyuvante ≥ 12 meses antes de la aleatorización.

     a. Nota: Para la Parte A (fase de seguridad), los pacientes que usaron Paclitaxel, Carboplatino y Pembrolizumab como terapia sistémica de primera línea pueden participar si cumplen con todas las siguientes condiciones. El paciente debe haber recibido 6 ciclos de quimioterapia; El médico debe evaluar la enfermedad estable (SD), la respuesta parcial (PR) o la respuesta completa (CR) del paciente después de 6 ciclos de terapia y el paciente debe inscribirse dentro de las 9 semanas posteriores a su última dosis de quimioterapia (la última dosis es el día de la última infusión)

   • Es posible que las pacientes hayan recibido radioterapia previa para el tratamiento del cáncer de endometrio. La radioterapia previa puede haber incluido radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/paraaórtica de campo extendido y/o braquiterapia intravaginal. Toda la radioterapia debe completarse al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
   • Es posible que las pacientes hayan recibido terapia hormonal previa para el tratamiento del cáncer de endometrio. Toda terapia hormonal debe suspenderse al menos tres semanas antes de la aleatorización.
7. Se debe obtener tejido tumoral de archivo disponible o una biopsia nueva antes de la aleatorización.
8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0, 1 o 2

9. Tener una función orgánica adecuada. Las muestras deben recolectarse dentro de los 7 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.

   - Hematología Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 / μL sin soporte de factor de crecimiento dentro de las 2 semanas anteriores a la prueba de detección.

   Plaquetas ≥100.000/μL sin transfusión en las 2 semanas previas a la prueba de detección.

   Hemoglobina ≥10,0 g/dL sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la prueba de detección.

   • Función renal Creatinina o aclaramiento de creatinina medido o calculado (la TFG también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl a) ≤1,5 ​​× LSN o ≥30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional.
   • función hepática Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN o bilirrubina directa ≤LSN para sujetos cuya bilirrubina total excede 1,5 veces el valor normal.

   AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤3 × LSN (≤5 × LSN en sujetos con metástasis hepáticas)

   • Coagulación Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5
   • Función tiroidea Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de límites normales (WNL); En sujetos eutiroideos que reciben terapia de reemplazo tiroideo, TSH <LSN; Si se muestra un resultado anormal de TSH, la T4 libre es normal y la función glandular (eutiroidea) es clínicamente normal, es posible el registro.
10. El paciente ha aceptado voluntariamente participar dando su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o abstinencia, procedimiento anticonceptivo (DIU, Mirena, etc.)) desde hasta 14 días antes de la aleatorización (para anticonceptivos orales), durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de Paclitaxel + Carboplatino, durante 4 meses después de la última dosis de Pembrolizumab, durante 3 meses después de la última dosis de Nesuparib, lo que ocurra último.

12. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Se considerará que los pacientes tienen potencial no reproductivo si:

    • Posmenopáusica (definida como al menos 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa; en mujeres <45 años de edad, se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. En ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente); O
    • Tener una histerectomía y/o ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral, al menos 6 semanas antes de la aleatorización; O Tener una condición congénita o adquirida que impide tener hijos.

Criterio de exclusión:

1. El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PARP conocido.
2. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a nesuparib, pembrolizumab o componentes o excipientes de quimioterapia citotóxica combinada.
3. Deficiencia de MMR confirmada mediante prueba institucional de MMR IHC.
4. Pacientes que actualmente participan y reciben una terapia de estudio dirigida contra el cáncer o que han participado en un estudio de un agente en investigación y han recibido una terapia de estudio dirigida contra el cáncer dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
5. El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas pueden ser elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al SNC no muestran evidencia de progresión, y han estado sin esteroides durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización y permanecen clínicamente estables.
6. El paciente tiene una neoplasia maligna adicional conocida que progresó o requirió tratamiento activo en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
7. El paciente ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.

8. El paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.

   • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido esteroides como premedicación de contraste para la tomografía computarizada.
   • Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos.
   • Se permite el uso de mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) en pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenocortical.
   • El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el director del estudio.
9. Pacientes que tienen antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
10. Paciente con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras: infección activa o en curso (excepto infección no complicada del tracto urinario), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica. situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
11. El paciente tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
12. Antecedentes de hepatitis B (definida como HBsAg reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC detectable [cualitativo]). Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B o C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
13. Pacientes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
14. El paciente tiene antecedentes conocidos o diagnóstico actual de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
15. Pacientes con enfermedad autoinmune sistémica como el lupus eritematoso sistémico.
16. No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas continuas.
17. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante.
18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
19. Está embarazada o amamantando o espera estar embarazada o concebir hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis de Paclitaxel + Carboplatino, 4 meses después de la última dosis de Pembrolizumab, 3 meses después de la última dosis de nesuparib, lo que ocurra último.
20. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.