Førstelinje Carboplatin og Paclitaxel i kombination med Pembrolizumab, efterfulgt af vedligeholdelses Pembrolizumab med eller uden Nesuparib, hos patienter med nyligt diagnosticeret avanceret eller tilbagevendende MMR-dygtig (pMMR) endometriecancer (PENELOPE)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal være en kvinde ≥ 19 år
2. Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet. Patienter med følgende histologiske typer er kvalificerede: Endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelcarcinom, carcinosarkom, adenokarcinom ikke andet specificeret (N.O.S.).
3. Målbart stadium III, målbart stadium IVA, stadium IVB (med eller uden målbar sygdom) eller tilbagevendende (med eller uden målbar sygdom) endometriecancer.
4. MFR dygtig bekræftet af institutionel (lokal) MMR IHC test.
5. Patienten skal angive det institutionelle (lokale) P53 IHC-resultat.

6. Forudgående terapi;

   • Naiv til førstelinje systemisk anti-cancer behandling. Kun for patienter med tilbagevendende sygdom er forudgående systemisk anti-cancerbehandling kun tilladt, hvis adjuverende kemoterapi blev afsluttet ≥ 12 måneder før randomisering.

     en. Bemærk: For del A (sikkerhedsled i fase) kan patient, der brugte Paclitaxel, Carboplatin og Pembrolizumab til førstelinjes systemisk behandling, deltage, hvis de opfylder alle følgende betingelser. Patienten skal have haft 6 cyklusser med kemoterapi; patienten skal have lægevurderet stabil sygdom (SD), partiel respons (PR) eller fuldstændig respons (CR) efter 6 behandlingscyklusser, og patienten skal indskrives inden for 9 uger efter deres sidste dosis kemoterapi (sidste dosis er dagen for sidste infusion)

   • Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling til behandling af endometriecancer. Tidligere strålebehandling kan have omfattet bækkenstrålebehandling, udvidet felt bækken/paraaorta-strålebehandling og/eller intravaginal brachyterapi. Al strålebehandling skal være afsluttet mindst 4 uger før randomisering.
   • Patienter kan have modtaget forudgående hormonbehandling til behandling af endometriecancer. Al hormonbehandling skal seponeres mindst tre uger før randomisering.
7. Arkiveret tumorvæv tilgængeligt eller en frisk biopsi skal indhentes før randomisering.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2

9. Har tilstrækkelig organfunktion. Prøver skal indsamles inden for 7 dage før start af undersøgelsesintervention.

   - Hæmatologi Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/μL uden vækstfaktorstøtte inden for 2 uger før screeningstest.

   Blodplade ≥100.000/μL uden transfusion inden for 2 uger før screeningstest.

   Hæmoglobin ≥10,0 g/dL uden transfusion inden for 2 uger før screeningstest.

   • Nyrefunktion Kreatinin eller målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl a) ≤1,5 ​​× ULN eller ≥30 mL/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN.
   • leverfunktion Total bilirubin ≤1,5×ULN eller direkte bilirubin ≤ULN for forsøgspersoner, hvis totale bilirubin overstiger 1,5 gange den normale værdi.

   AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤3 × ULN (≤5 × ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser)

   • Koagulation International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5
   • Skjoldbruskkirtelfunktion Thyreoideastimulerende hormon (TSH) inden for normale grænser (WNL); Hos euthyroid-patienter, der modtager thyreoideasubstitutionsterapi, TSH < ULN; Hvis et unormalt TSH-resultat vises, fri T4 er normal, og kirtelfunktionen (euthyreoidea) er klinisk normal, er registrering mulig.
10. Patienten har frivilligt sagt ja til at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel metode eller abstinens, præventionsprocedure (IUD, Mirena osv.)) fra op til 14 dage før randomisering (for orale præventionsmidler), under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af Paclitaxel + Carboplatin, i 4 måneder efter den sidste dosis af Pembrolizumab, i 3 måneder efter den sidste dosis af Nesuparib, alt efter hvad der indtræffer sidst.

12. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Patienter vil blive betragtet som ikke-reproduktionsdygtige, hvis de enten er:

    • Postmenopausal (defineret som mindst 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag; hos kvinder <45 år kan et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. I fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig); ELLER
    • Få en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusion, mindst 6 uger før randomisering; ELLER har en medfødt eller erhvervet tilstand, der forhindrer barsel.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har tidligere gennemgået behandling med en kendt PARP-hæmmer.
2. Patienten har en kendt overfølsomhed over for nesuparib, pembrolizumab eller kombinerede cytotoksiske kemoterapikomponenter eller hjælpestoffer.
3. MFR-mangel bekræftet ved institutionel MFR IHC-test.
4. Patienter, der i øjeblikket deltager og modtager cancer-rettet undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget cancer-rettet undersøgelsesterapi inden for 4 uger før randomisering.
5. Patienten har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med behandlede hjernemetastaser kan være berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter CNS-styret behandling ikke viser tegn på progression, og de har været ude af steroider i mindst 4 uger før randomisering og forbliver klinisk stabile.
6. Patienten har en kendt yderligere malignitet, som udviklede sig eller krævede aktiv behandling inden for de sidste 2 år. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.
7. Patienten har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

8. Patienten har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før randomisering.

   • Patienter, der har modtaget steroider som CT-scanningskontrastpræmedicinering, kan tilmeldes.
   • Brug af inhalerede eller topiske kortikosteroider er tilladt.
   • Brug af mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.
   • Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med studielederen.
9. Patienter, som har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
10. Patient med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion (undtagen ukompliceret urinvejsinfektion), interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
11. Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
12. Anamnese med hepatitis B (defineret som HBsAg-reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret som påviselig HCV RNA [kvalitativ]) infektion. Bemærk: Test for hepatitis B eller C er ikke påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
13. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
14. Patienten har kendt historie eller aktuel diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
15. Patienter med systemisk autoimmun sygdom såsom systemisk lupus erythematosus.
16. Er ikke kommet sig tilstrækkeligt efter en større operation eller har igangværende kirurgiske komplikationer.
17. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
18. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
19. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller undfange børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 6 måneder efter den sidste dosis af Paclitaxel + Carboplatin, 4 måneder efter den sidste dosis af Pembrolizumab, 3 måneder efter sidste dosis Nesuparib, alt efter hvad der indtræffer sidst.
20. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.