Eerstelijns carboplatine en paclitaxel in combinatie met pembrolizumab, gevolgd door onderhoudsbehandeling pembrolizumab met of zonder nesuparib, bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde gevorderde of recidiverende MMR-proficiënte (pMMR) endometriumkanker (PENELOPE)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet een vrouw zijn en ≥ 19 jaar oud zijn
2. Histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist. Patiënten met de volgende histologische typen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, clear cell adenocarcinoom, gemengd epitheliaal carcinoom, carcinosarcoom, adenocarcinoom niet anders gespecificeerd (N.O.S.).
3. Meetbaar stadium III, meetbaar stadium IVA, stadium IVB (met of zonder meetbare ziekte) of recidiverende (met of zonder meetbare ziekte) endometriumkanker.
4. BMR-bekwaam bevestigd door institutionele (lokale) BMR IHC-testen.
5. De patiënt moet het institutionele (lokale) P53 IHC-resultaat overleggen.

6. Voorafgaande therapie;

   • Naïef ten opzichte van eerstelijns systemische antikankerbehandeling. Alleen voor patiënten met een recidiverende ziekte is een eerdere systemische antikankerbehandeling alleen toegestaan ​​als de adjuvante chemotherapie ≥ 12 maanden vóór de randomisatie is voltooid.

     A. Opmerking: Voor deel A (veiligheidsinleidingsfase) kunnen patiënten die Paclitaxel, Carboplatine en Pembrolizumab gebruikten voor eerstelijns systemische therapie deelnemen als zij aan alle volgende voorwaarden voldoen. De patiënt moet 6 cycli chemotherapie hebben gehad; Bij de patiënt moet de arts een stabiele ziekte (SD), gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) laten beoordelen na 6 therapiecycli, en de patiënt moet binnen 9 weken na de laatste dosis chemotherapie worden opgenomen (laatste dosis is de dag van de behandeling). laatste infusie)

   • Patiënten kunnen eerder bestralingstherapie hebben gekregen voor de behandeling van endometriumkanker. Eerdere bestralingstherapie kan bestaan ​​uit bekkenbestraling, uitgebreide bekken-/para-aortabestraling en/of intravaginale brachytherapie. Alle bestralingstherapie moet minimaal 4 weken vóór randomisatie zijn voltooid.
   • Het is mogelijk dat patiënten eerder hormonale therapie hebben gekregen voor de behandeling van endometriumkanker. Alle hormonale therapie moet ten minste drie weken vóór randomisatie worden stopgezet.
7. Voorafgaand aan de randomisatie moet er archieftumorweefsel beschikbaar zijn of moet er een nieuwe biopsie worden verkregen.
8. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 of 2

9. Zorg voor voldoende orgaanfunctie. Monsters moeten binnen zeven dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie worden verzameld.

   - Hematologie Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/μl zonder ondersteuning van groeifactoren binnen 2 weken vóór de screeningstest.

   Bloedplaatjes ≥100.000/μl zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de screeningstest.

   Hemoglobine ≥10,0 g/dl zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de screeningstest.

   • Nierfunctie Creatinine of gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl a) ≤1,5 ​​x ULN of ≥30 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden >1,5 x institutionele ULN.
   • leverfunctie Totaal bilirubine ≤1,5×ULN of direct bilirubine ≤ULN voor personen bij wie het totale bilirubine 1,5 maal de normale waarde overschrijdt.

   ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤3 x ULN (≤5 x ULN bij proefpersonen met levermetastasen)

   • Stolling Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5
   • Schildklierfunctie Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen normale grenzen (WNL); Bij euthyroïde proefpersonen die schildkliervervangende therapie krijgen, is TSH <ULN; Als er een abnormaal TSH-resultaat wordt getoond, vrij T4 normaal is en de klierfunctie (euthyreoïdie) klinisch normaal is, is registratie mogelijk.
10. De patiënt heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming/toestemming te geven voor het onderzoek.
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale methode of onthouding, anticonceptieprocedure (IUD, Mirena, etc.)) vanaf maximaal 14 dagen voorafgaand aan de randomisatie (voor orale anticonceptiva), tijdens de behandeling en gedurende 6 dagen. maanden na de laatste dosis Paclitaxel + Carboplatine, gedurende 4 maanden na de laatste dosis Pembrolizumab, gedurende 3 maanden na de laatste dosis Nesuparib, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet.

12. Mocht een vrouw tijdens haar deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Patiënten worden beschouwd als niet-reproductief potentieel als zij:

    • Postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak; bij vrouwen <45 jaar oud kan een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende); OF
    • Een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinden/occlusie van de eileiders hebben ondergaan, minimaal 6 weken vóór randomisatie; OF Als u een aangeboren of verworven aandoening heeft die het krijgen van kinderen verhindert.

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt heeft eerder een behandeling ondergaan met een bekende PARP-remmer.
2. De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor nesuparib, pembrolizumab of cytotoxische combinatiechemotherapiecomponenten of hulpstoffen.
3. BMR-tekort bevestigd door institutionele BMR IHC-testen.
4. Patiënten die momenteel deelnemen en op kanker gerichte onderzoekstherapie ontvangen, of die hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en binnen 4 weken vóór de randomisatie op kanker gerichte onderzoekstherapie hebben gekregen.
5. De patiënt heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis gekend. Patiënten met behandelde hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen als follow-up beeldvorming van de hersenen na CZS-gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont, en zij gedurende ten minste 4 weken vóór de randomisatie geen steroïden meer gebruiken en klinisch stabiel blijven.
6. De patiënt heeft een bekende bijkomende maligniteit die in de afgelopen twee jaar is verergerd of een actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker.
7. De patiënt heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

8. De patiënt heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de randomisatie een systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie.

   • Patiënten die steroïden hebben gekregen als contrastpremedicatie op een CT-scan kunnen worden geïncludeerd.
   • Het gebruik van inhalatie- of plaatselijke corticosteroïden is toegestaan.
   • Het gebruik van mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) bij patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan.
   • Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de studievoorzitter.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of met een huidige pneumonitis.
10. Patiënt met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie (behalve ongecompliceerde urineweginfectie), interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/ sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
11. De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2-antilichamen)
12. Voorgeschiedenis van infectie met Hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of een bekende actieve infectie met het Hepatitis C-virus (gedefinieerd als detecteerbaar HCV-RNA [kwalitatief]). Let op: Testen op Hepatitis B of C is niet vereist, tenzij dit wordt voorgeschreven door de plaatselijke gezondheidsautoriteit.
13. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie zullen verstoren.
14. De patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidige diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
15. Patiënten met systemische auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus.
16. Is niet voldoende hersteld van een grote operatie of heeft aanhoudende chirurgische complicaties.
17. Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
18. Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
19. Bent u zwanger, geeft u borstvoeding, verwacht zwanger te zijn of zult zwanger worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis Paclitaxel + Carboplatine, 4 maanden na de laatste dosis Pembrolizumab, 3 maanden na de laatste dosis Nesuparib, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet.
20. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.