Carboplatino e paclitaxel di prima linea in combinazione con pembrolizumab, seguiti da pembrolizumab di mantenimento con o senza nesuparib, in pazienti con carcinoma endometriale avanzato o ricorrente di nuova diagnosi con MMR-proficient (pMMR) (PENELOPE)

Criterio di inclusione:

1. La paziente deve essere una donna di età ≥ 19 anni
2. È necessaria la conferma istologica del tumore primario originale. Sono eleggibili i pazienti con i seguenti tipi istologici: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, carcinosarcoma, adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.O.S.).
3. Stadio III misurabile, stadio IVA misurabile, stadio IVB (con o senza malattia misurabile) o cancro endometriale ricorrente (con o senza malattia misurabile).
4. Competenza nel MMR confermata da test IHC MMR istituzionali (locali).
5. Il paziente deve fornire il risultato IHC P53 istituzionale (locale).

6. Terapia precedente;

   • Naïve al trattamento antitumorale sistemico di prima linea. Solo per i pazienti con malattia ricorrente, un precedente trattamento antitumorale sistemico è consentito solo se la chemioterapia adiuvante è stata completata ≥ 12 mesi prima della randomizzazione.

     UN. Nota: per la Parte A (guida di sicurezza in fase), i pazienti che hanno utilizzato Paclitaxel, Carboplatino e Pembrolizumab per la terapia sistemica di prima linea possono partecipare se soddisfano tutte le seguenti condizioni. Il paziente deve aver subito 6 cicli di chemioterapia; il paziente deve essere valutato dal medico come malattia stabile (SD), risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) dopo 6 cicli di terapia e il paziente deve essere arruolato entro 9 settimane dall'ultima dose di chemioterapia (l'ultima dose è il giorno della ultima infusione)

   • Le pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza radioterapia per il trattamento del cancro dell'endometrio. La radioterapia precedente potrebbe aver incluso la radioterapia pelvica, la radioterapia pelvica/para-aortica a campo esteso e/o la brachiterapia intravaginale. Tutta la radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
   • Le pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza una terapia ormonale per il trattamento del cancro dell'endometrio. Tutta la terapia ormonale deve essere interrotta almeno tre settimane prima della randomizzazione.
7. Prima della randomizzazione è necessario ottenere il tessuto tumorale d'archivio disponibile o una nuova biopsia.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2

9. Avere una funzione organica adeguata. I campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

   - Ematologia Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL senza supporto del fattore di crescita entro 2 settimane prima del test di screening.

   Piastrine ≥100.000/μL senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti il ​​test di screening.

   Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti il ​​test di screening.

   • Funzionalità renale Creatinina o clearance della creatinina misurata o calcolata (la GFR può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della CrCl a) ≤ 1,5 × ULN o ≥ 30 ml/min per i soggetti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale.
   • funzionalità epatica Bilirubina totale ≤1,5×ULN o bilirubina diretta ≤ULN per i soggetti la cui bilirubina totale supera 1,5 volte il valore normale.

   AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤3 × ULN (≤5 × ULN nei soggetti con metastasi epatiche)

   • Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5
   • Funzione tiroidea Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro limiti normali (WNL); Nei soggetti eutiroidei in terapia sostitutiva tiroidea, TSH < ULN; Se viene mostrato un risultato anomalo del TSH, il T4 libero è normale e la funzione ghiandolare (eutiroide) è clinicamente normale, è possibile la registrazione.
10. Il paziente ha accettato volontariamente di partecipare fornendo consenso/assenso informato scritto per lo studio.
11. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o astinenza, procedura contraccettiva (IUD, Mirena, ecc.)) fino a 14 giorni prima della randomizzazione (per i contraccettivi orali), durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di Paclitaxel + Carboplatino, per 4 mesi dopo l’ultima dose di Pembrolizumab, per 3 mesi dopo l’ultima dose di Nesuparib, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo.

12. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre partecipa a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. I pazienti saranno considerati potenzialmente non riproduttivi se sono:

    • Postmenopausa (definita come almeno 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa; nelle donne <45 anni di età, un livello elevato di ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva. In assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH non è sufficiente); O
    • Sottoporsi a isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale, almeno 6 settimane prima della randomizzazione; OPPURE Avere una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente è stato sottoposto a un precedente trattamento con un noto inibitore della PARP.
2. Il paziente presenta un'ipersensibilità nota a nesuparib, pembrolizumab o a componenti o eccipienti chemioterapici citotossici di combinazione.
3. Carenza di MMR confermata dal test istituzionale IHC MMR.
4. Pazienti che stanno attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio diretta contro il cancro o che hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia in studio diretta contro il cancro nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
5. Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali trattate possono essere idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al SNC non mostra evidenza di progressione e se non hanno assunto steroidi per almeno 4 settimane prima della randomizzazione e rimangono clinicamente stabili.
6. Il paziente presenta un'ulteriore neoplasia maligna nota che è progredita o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
7. Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

8. Il paziente ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.

   • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto steroidi come premedicazione con mezzo di contrasto per la TAC.
   • È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori o topici.
   • È consentito l'uso di mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
   • L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il presidente dello studio.
9. Pazienti con una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
10. Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva (eccetto infezione non complicata del tratto urinario), malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/ situazioni sociali che limiterebbero il rispetto degli obblighi di studio
11. Il paziente ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
12. Anamnesi di epatite B (definita come HBsAg reattiva) o infezione attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA rilevabile [qualitativo]). Nota: il test per l'epatite B o C non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
13. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
14. Il paziente ha una storia nota o una diagnosi attuale di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA).
15. Pazienti con malattie autoimmuni sistemiche come il lupus eritematoso sistemico.
16. Non si è adeguatamente ripreso da un intervento chirurgico importante o presenta complicazioni chirurgiche in corso.
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
19. È incinta, sta allattando o sta aspettando una gravidanza o concepisce bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di Paclitaxel + Carboplatino, 4 mesi dopo l'ultima dose di Pembrolizumab, 3 mesi dopo la l’ultima dose di Nesuparib, a seconda di quale evento si verifica per ultimo.
20. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.