Карбоплатин и паклитаксел первой линии в комбинации с пембролизумабом с последующим поддерживающим лечением пембролизумабом с несупарибом или без него у пациенток с впервые диагностированным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия с выраженной MMR (pMMR) (PENELOPE)

Критерии включения:

1. Пациент должен быть женщиной ≥ 19 лет.
2. Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли. К участию допускаются пациенты со следующими гистологическими типами: эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома, карциносаркома, аденокарцинома, не уточненная иначе (БДУ).
3. Измеримая стадия III, измеримая стадия IVA, стадия IVB (с измеримым заболеванием или без него) или рецидивирующий (с измеримым заболеванием или без него) рак эндометрия.
4. Владение вакциной MMR подтверждено институциональным (местным) тестированием MMR IHC.
5. Пациент должен предоставить институциональный (локальный) результат ИГХ P53.

6. Предварительная терапия;

   • Наивное системное противораковое лечение первой линии. Для пациентов только с рецидивирующим заболеванием предшествующее системное противораковое лечение разрешено только в том случае, если предусмотренная адъювантная химиотерапия была завершена за ≥ 12 месяцев до рандомизации.

     а. Примечание. В части А (руководство по безопасности на этапе) пациенты, которые использовали паклитаксел, карбоплатин и пембролизумаб в качестве системной терапии первой линии, могут участвовать, если они соответствуют всем следующим условиям. Пациент должен был пройти 6 циклов химиотерапии; у пациента должна быть оценена врачом стабильная болезнь (SD), частичный ответ (PR) или полный ответ (CR) после 6 циклов терапии, и пациент должен быть включен в программу в течение 9 недель после приема последней дозы химиотерапии (последняя доза - день приема химиотерапии). последний настой)

   • Пациентки могли ранее получать лучевую терапию для лечения рака эндометрия. Предыдущая лучевая терапия могла включать лучевую терапию органов малого таза, расширенную лучевую терапию органов таза/парааорты и/или интравагинальную брахитерапию. Вся лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 4 недели до рандомизации.
   • Пациентки могли ранее получать гормональную терапию для лечения рака эндометрия. Вся гормональная терапия должна быть прекращена как минимум за три недели до рандомизации.
7. До рандомизации необходимо получить доступную архивную опухолевую ткань или свежую биопсию.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2

9. Иметь адекватную функцию органов. Образцы должны быть собраны в течение 7 дней до начала исследования.

   - Гематология Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл без поддержки фактора роста в течение 2 недель до скринингового теста.

   Тромбоциты ≥100 000/мкл без переливания в течение 2 недель до скринингового теста.

   Гемоглобин ≥10,0 г/дл без переливания в течение 2 недель до скринингового теста.

   • Функция почек Креатинин или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl a) ≤1,5 ​​× ВГН или ≥30 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина >1,5 × институциональной ВГН.
   • функция печени Общий билирубин ≤1,5×ВГН или прямой билирубин ≤ВГН для субъектов, у которых общий билирубин превышает нормальное значение в 1,5 раза.

   АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤3 × ВГН (≤5 × ВГН у пациентов с метастазами в печени)

   • Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5
   • Функция щитовидной железы Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы (ЗНЛ); У эутиреоидных субъектов, получающих заместительную терапию щитовидной железы, ТТГ < ВГН; Если показан аномальный результат ТТГ, свободный Т4 в норме и функция желез (эутиреоид) клинически нормальна, регистрация возможна.
10. Пациент добровольно согласился участвовать, предоставив письменное информированное согласие/согласие на исследование.
11. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный метод или воздержание, процедура контрацепции (ВМС, Мирена и т. д.)) за 14 дней до рандомизации (для пероральных контрацептивов), во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы паклитаксела + карбоплатина, в течение 4 месяцев после приема последней дозы пембролизумаба, в течение 3 месяцев после приема последней дозы несупариба, в зависимости от того, что наступит последним.

12. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Пациенты будут считаться имеющими нерепродуктивный потенциал, если они:

    • Постменопауза (определяется как минимум 12 месяцев без менопаузы без альтернативной медицинской причины; у женщин <45 лет высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в диапазоне постменопаузы может использоваться для подтверждения состояния постменопаузы у женщин, не употребляющих гормональная контрацепция или заместительная гормональная терапия. При отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно); ИЛИ
    • иметь гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб не менее чем за 6 недель до рандомизации; ИЛИ Иметь врожденное или приобретенное заболевание, препятствующее деторождению.

Критерий исключения:

1. Пациент ранее проходил лечение известным ингибитором PARP.
2. У пациента известна гиперчувствительность к несупарибу, пембролизумабу или комбинированным цитотоксическим компонентам или вспомогательным веществам химиотерапии.
3. Дефицит MMR подтвержден институциональным тестированием MMR IHC.
4. Пациенты, которые в настоящее время участвуют и получают исследуемую терапию, направленную на рак, или принимали участие в исследовании исследуемого агента и получали исследуемую терапию, направленную на рак, в течение 4 недель до рандомизации.
5. У пациента обнаружены активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с леченными метастазами в головной мозг могут иметь право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на ЦНС, не показывает признаков прогрессирования, и они не принимали стероиды в течение как минимум 4 недель до рандомизации и остаются клинически стабильными.
6. У пациента имеется известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
7. Пациент получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до введения первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин.

8. Пациент имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до рандомизации.

   • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали стероиды в качестве премедикации с контрастом при компьютерной томографии.
   • Допускается применение ингаляционных или местных кортикостероидов.
   • Допускается применение минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или адренокортикальной недостаточностью.
   • Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с руководителем исследования.
9. Пациенты, у которых в анамнезе есть (неинфекционный) пневмонит, потребовавший применения стероидов, или текущий пневмонит.
10. Пациент с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего: продолжающуюся или активную инфекцию (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей), интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрическое заболевание. социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований обучения
11. У пациента имеется известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
12. История заражения гепатитом B (определяемым как HBsAg-реактивный) или известным активным вирусом гепатита C (определяемым как обнаруживаемая РНК HCV [качественный]). Примечание. Тестирование на гепатит B или C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
13. Пациенты, неспособные глотать перорально принимаемые лекарства, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
14. У пациента в анамнезе или в настоящее время имеется диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
15. Пациенты с системным аутоиммунным заболеванием, таким как системная красная волчанка.
16. Не восстановился должным образом после серьезной операции или имеет продолжающиеся хирургические осложнения.
17. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не отвечает интересам участие участника, по мнению лечащего исследователя.
18. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
19. Беремена, кормит грудью или ожидает беременности или зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита, через 6 месяцев после приема последней дозы паклитаксела + карбоплатина, через 4 месяца после последней дозы пембролизумаба, через 3 месяца после последняя доза несупариба, в зависимости от того, что наступит последним.
20. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.