Førstelinje Carboplatin og Paclitaxel i kombinasjon med Pembrolizumab, etterfulgt av vedlikehold Pembrolizumab med eller uten Nesuparib, hos pasienter med nylig diagnostisert avansert eller tilbakevendende MMR-dyktig (pMMR) endometriekreft (PENELOPE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må være kvinne ≥ 19 år
2. Histologisk bekreftelse av den opprinnelige primærtumoren er nødvendig. Pasienter med følgende histologiske typer er kvalifisert: Endometrioid adenokarsinom, serøst adenokarsinom, udifferensiert karsinom, klarcellet adenokarsinom, blandet epitelkarsinom, karsinosarkom, adenokarsinom ikke spesifisert på annen måte (N.O.S.).
3. Målbart stadium III, målbart stadium IVA, stadium IVB (med eller uten målbar sykdom) eller tilbakevendende (med eller uten målbar sykdom) endometriekreft.
4. MMR-kompetanse bekreftet av institusjonell (lokal) MMR IHC-testing.
5. Pasienten må oppgi det institusjonelle (lokale) P53 IHC-resultatet.

6. Tidligere terapi;

   • Naiv til førstelinje systemisk anti-kreftbehandling. Kun for pasienter med tilbakevendende sykdom er tidligere systemisk anti-kreftbehandling kun tillatt dersom adjuvant kjemoterapi ble fullført ≥ 12 måneder før randomisering.

     en. Merk: For del A (sikkerhetsledning i fase), kan pasienter som brukte paklitaksel, karboplatin og pembrolizumab som førstelinjesystemisk behandling delta hvis de oppfyller alle følgende betingelser. Pasienten må ha hatt 6 sykluser med kjemoterapi; Pasienten må ha legevurdert stabil sykdom (SD), partiell respons (PR) eller fullstendig respons (CR) etter 6 behandlingssykluser, og pasienten må registreres innen 9 uker etter siste dose med kjemoterapi (siste dose er dagen for siste infusjon)

   • Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling for behandling av endometriekreft. Tidligere strålebehandling kan ha inkludert bekkenstrålebehandling, utvidet feltbekken/paraaorta-strålebehandling og/eller intravaginal brakyterapi. All strålebehandling må fullføres minst 4 uker før randomisering.
   • Pasienter kan ha mottatt tidligere hormonbehandling for behandling av endometriekreft. All hormonbehandling må seponeres minst tre uker før randomisering.
7. Arkivert tumorvev tilgjengelig eller en ny biopsi må innhentes før randomisering.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2

9. Ha tilstrekkelig organfunksjon. Prøver må tas innen 7 dager før start av studieintervensjon.

   - Hematologi Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL uten vekstfaktorstøtte innen 2 uker før screeningtest.

   Blodplater ≥100 000/μL uten transfusjon innen 2 uker før screeningtest.

   Hemoglobin ≥10,0 g/dL uten transfusjon innen 2 uker før screeningtest.

   • Nyrefunksjon Kreatinin eller målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl a) ≤1,5 ​​× ULN eller ≥30 mL/min for forsøkspersoner med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN.
   • leverfunksjon Total bilirubin ≤1,5×ULN eller direkte bilirubin ≤ULN for forsøkspersoner hvis totale bilirubin overstiger 1,5 ganger normalverdien.

   AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤3 × ULN (≤5 × ULN hos personer med levermetastaser)

   • Koagulasjon International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5
   • Skjoldbruskfunksjon Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) innenfor normale grenser (WNL); Hos euthyroid-personer som får thyreoideasubstitusjonsbehandling, TSH < ULN; Hvis et unormalt TSH-resultat vises, fritt T4 er normalt, og kjertelfunksjonen (euthyroid) er klinisk normal, er registrering mulig.
10. Pasienten har frivillig sagt ja til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke/samtykke for forsøket.
11. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell metode eller abstinens, prevensjonsprosedyre (IUD, Mirena, etc.)) fra opptil 14 dager før randomisering (for orale prevensjonsmidler), under behandling og i 6 dager før randomisering. måneder etter siste dose av Paclitaxel + Carboplatin, i 4 måneder etter siste dose av Pembrolizumab, i 3 måneder etter siste dose av Nesuparib, avhengig av hva som inntreffer sist.

12. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Pasienter vil bli vurdert av ikke-reproduktivt potensial hvis de er enten:

    • Postmenopausal (definert som minst 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak; hos kvinner <45 år kan et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. I fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig); ELLER
    • ha hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusjon, minst 6 uker før randomisering; ELLER har en medfødt eller ervervet tilstand som forhindrer fødsel.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har tidligere gjennomgått behandling med en kjent PARP-hemmer.
2. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor nesuparib, pembrolizumab eller kombinasjons cytotoksiske kjemoterapikomponenter eller hjelpestoffer.
3. MMR-mangel bekreftet ved institusjonell MMR IHC-testing.
4. Pasienter som for tiden deltar og mottar kreftrettet studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt kreftrettet studieterapi innen 4 uker før randomisering.
5. Pasienten har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med behandlede hjernemetastaser kan være kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter CNS-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon, og de har vært uten steroider i minst 4 uker før randomisering og forblir klinisk stabile.
6. Pasienten har en kjent ytterligere malignitet som utviklet seg eller krevde aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller in situ livmorhalskreft.
7. Pasienten har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

8. Pasienten har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før randomisering.

   • Pasienter som har mottatt steroider som CT-kontrastpremedisinering kan bli registrert.
   • Bruk av inhalerte eller aktuelle kortikosteroider er tillatt.
   • Bruk av mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt.
   • Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med studieleder.
9. Pasienter som har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider, eller nåværende pneumonitt.
10. Pasient med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon (bortsett fra ukomplisert urinveisinfeksjon), interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
11. Pasienten har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
12. Anamnese med hepatitt B (definert som HBsAg-reaktiv) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som påvisbar HCV RNA [kvalitativ]) infeksjon. Merk: Testing for hepatitt B eller C er ikke nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
13. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
14. Pasienten har kjent historie eller nåværende diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).
15. Pasienter med systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus.
16. Har ikke kommet seg tilstrekkelig etter større operasjon eller har pågående kirurgiske komplikasjoner.
17. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
18. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
19. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller unnfange barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til 6 måneder etter siste dose av Paclitaxel + Carboplatin, 4 måneder etter siste dose Pembrolizumab, 3 måneder etter siste dose av Nesuparib, avhengig av hva som inntreffer sist.
20. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.