Karboplatyna i paklitaksel w skojarzeniu z pembrolizumabem pierwszego rzutu, a następnie leczenie podtrzymujące Pembrolizumab z nesuparybem lub bez niego u pacjentek z nowo zdiagnozowanym zaawansowanym lub nawracającym rakiem endometrium biegłym w stosowaniu szczepionki MMR (pMMR) (PENELOPE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentką musi być kobieta w wieku ≥ 19 lat
2. Wymagane jest potwierdzenie histologiczne pierwotnego guza pierwotnego. Kwalifikują się pacjenci z następującymi typami histologicznymi: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy, mieszany rak nabłonkowy, mięsak raka, gruczolakorak nieokreślony inaczej (N.O.S.).
3. Mierzalny stopień III, mierzalny stopień IVA, stopień IVB (z lub bez mierzalnej choroby) lub nawrotowy (z mierzalną chorobą lub bez) rak endometrium.
4. Biegłość w MMR potwierdzona instytucjonalnymi (lokalnymi) testami MMR IHC.
5. Pacjent musi dostarczyć instytucjonalny (lokalny) wynik P53 IHC.

6. wcześniejsza terapia;

   • Naiwni w stosunku do systemowego leczenia przeciwnowotworowego pierwszego rzutu. Tylko u pacjentów z nawrotem choroby wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe jest dozwolone tylko pod warunkiem, że chemioterapia uzupełniająca została zakończona ≥ 12 miesięcy przed randomizacją.

     A. Uwaga: W części A (faza bezpieczeństwa w fazie) do badania może przystąpić pacjent, który stosował paklitaksel, karboplatynę i pembrolizumab w leczeniu systemowym pierwszego rzutu, jeśli spełnia wszystkie poniższe warunki. Pacjent musiał mieć 6 cykli chemioterapii; pacjent musi mieć stwierdzoną przez lekarza stabilną chorobę (SD), częściową odpowiedź (PR) lub całkowitą odpowiedź (CR) po 6 cyklach terapii, a pacjent musi zostać zapisany w ciągu 9 tygodni od ostatniej dawki chemioterapii (ostatnia dawka to dzień, w którym ostatni wlew)

   • Pacjentki mogły być wcześniej poddawane radioterapii w celu leczenia raka endometrium. Wcześniejsza radioterapia mogła obejmować radioterapię miednicy, radioterapię o rozszerzonym polu miednicy/okołoaorty i/lub brachyterapię dopochwową. Wszelka radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.
   • Pacjentki mogły otrzymywać wcześniej terapię hormonalną w celu leczenia raka endometrium. Należy przerwać wszelką terapię hormonalną co najmniej na trzy tygodnie przed randomizacją.
7. Przed randomizacją należy uzyskać archiwalną tkankę nowotworową lub świeżą biopsję.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2

9. Mają odpowiednią funkcję narządów. Próbki należy pobrać w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

   - Hematologia Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µl bez wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.

   Liczba płytek krwi ≥100 000/μL bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.

   Hemoglobina ≥10,0 g/dl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.

   • Czynność nerek Kreatynina lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR może być również użyty zamiast kreatyniny lub CrCl a) ≤1,5 ​​× GGN lub ≥30 ml/min w przypadku pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 × GGN w placówce.
   • czynność wątroby Bilirubina całkowita ≤1,5×GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤GGN u pacjentów, u których bilirubina całkowita przekracza 1,5-krotność wartości prawidłowej.

   AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤3 × GGN (≤5 × GGN u osób z przerzutami do wątroby)

   • Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5
   • Czynność tarczycy Hormon tyreotropowy (TSH) w granicach normy (WNL); U pacjentów z eutyreozą otrzymujących terapię zastępczą tarczycy, TSH < GGN; Jeżeli wykaże nieprawidłowy wynik TSH, wolna T4 jest w normie, a czynność gruczołów (eutyreoza) jest klinicznie prawidłowa, możliwa jest rejestracja.
10. Pacjent dobrowolnie zgodził się na udział w badaniu, wyrażając pisemną świadomą zgodę/zgodę na badanie.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda hormonalna lub abstynencja, metoda antykoncepcji (wkładka domaciczna, Mirena itp.)) do 14 dni przed randomizacją (w przypadku doustnych środków antykoncepcyjnych), w trakcie leczenia i przez 6 dni miesiące po ostatniej dawce paklitakselu + karboplatyna, przez 4 miesiące po ostatniej dawce pembrolizumabu, przez 3 miesiące po ostatniej dawce nesuparybu, w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie.

12. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Pacjenci będą uznawani za osoby niemające potencjału reprodukcyjnego, jeżeli:

    • Okres pomenopauzalny (definiowany jako co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej; u kobiet w wieku <45 lat wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym może zostać wykorzystany do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących antykoncepcja hormonalna lub hormonalna terapia zastępcza. W przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający); LUB
    • mieć histerektomię i/lub obustronną wycięcie jajowodów, obustronną salpingektomię lub obustronne podwiązanie/okluzję jajowodów, co najmniej 6 tygodni przed randomizacją; LUB Masz wrodzoną lub nabytą chorobę uniemożliwiającą zajście w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent był wcześniej leczony znanym inhibitorem PARP.
2. U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na nesuparyb, pembrolizumab lub skojarzone składniki lub substancje pomocnicze chemioterapii cytotoksycznej.
3. Niedobór MMR potwierdzony instytucjonalnymi testami MMR IHC.
4. Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą i otrzymują badaną terapię ukierunkowaną na nowotwór lub brali udział w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię ukierunkowaną na nowotwór w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
5. U pacjenta występowały aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu mogą się kwalifikować, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na OUN nie wykażą oznak progresji, a przed randomizacją nie przyjmowali steroidów przez co najmniej 4 tygodnie i pozostają stabilni klinicznie.
6. U pacjenta stwierdzono dodatkowy nowotwór złośliwy, który uległ progresji lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł terapię potencjalnie leczniczą lub raka szyjki macicy in situ.
7. Pacjent otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dopuszczalne jest podawanie martwych szczepionek.

8. U pacjenta zdiagnozowano niedobór odporności lub w ciągu 7 dni przed randomizacją otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej.

   • Do badania można włączyć pacjentów, którzy otrzymywali steroidy w premedykacji z kontrastem do tomografii komputerowej.
   • Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych lub miejscowych.
   • Dopuszczalne jest stosowanie mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niewydolnością kory nadnerczy.
   • Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów można wyrazić po konsultacji z kierownikiem badania.
9. Pacjenci, u których w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów lub obecne zapalenie płuc.
10. Pacjent z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi: trwającą lub aktywną infekcją (z wyjątkiem niepowikłanego zakażenia dróg moczowych), śródmiąższową chorobą płuc lub aktywnym, niezakaźnym zapaleniem płuc, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/ sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów studiów
11. U pacjenta znana jest historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
12. Historia zapalenia wątroby typu B (określanego jako reaktywne w stosunku do HBsAg) lub znanego aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (określanego jako wykrywalny RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: Test na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
13. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
14. U pacjenta znana jest historia lub aktualne rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
15. Pacjenci z układową chorobą autoimmunologiczną, taką jak toczeń rumieniowaty układowy.
16. Nie powrócił do odpowiedniej formy po poważnej operacji lub występują u niej powikłania chirurgiczne.
17. Czy w przeszłości lub aktualne dowody wskazywały na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania w takim stopniu, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego.
18. Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
19. Czy jest w ciąży, karmi piersią, spodziewa się ciąży lub poczęcia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 6 miesięcy od ostatniej dawki Paklitakselu + Karboplatyna, 4 miesiące od ostatniej dawki Pembrolizumabu, 3 miesiące od ostatnią dawkę leku Nesuparyb, w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie.
20. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.