Carboplatina e paclitaxel de primeira linha em combinação com pembrolizumabe, seguido de pembrolizumabe de manutenção com ou sem nesuparibe, em pacientes com câncer endometrial avançado ou recorrente com proficiência em MMR (pMMR) recém-diagnosticado (PENELOPE)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ser do sexo feminino ≥ 19 anos de idade
2. É necessária a confirmação histológica do tumor primário original. Pacientes com os seguintes tipos histológicos são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, carcinossarcoma, adenocarcinoma sem outra especificação (N.O.S.).
3. Câncer endometrial em estágio III mensurável, estágio mensurável IVA, estágio IVB (com ou sem doença mensurável) ou recorrente (com ou sem doença mensurável).
4. Proficiência em MMR confirmada por testes institucionais (locais) de MMR IHC.
5. O paciente deve fornecer o resultado P53 IHC institucional (local).

6. Terapia Prévia;

   • Ingênuo ao tratamento anticâncer sistêmico de primeira linha. Apenas para pacientes com doença recorrente, o tratamento anticâncer sistêmico prévio é permitido apenas se a quimioterapia adjuvante tiver sido concluída ≥ 12 meses antes da randomização.

     a. Nota: Para a Parte A (fase de segurança), o paciente que usou Paclitaxel, Carboplatina e Pembrolizumabe para terapia sistêmica de primeira linha pode participar se atender a todas as condições a seguir. O paciente deve ter feito 6 ciclos de quimioterapia; o paciente deve ter doença estável (SD) avaliada pelo médico, resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR) após 6 ciclos de terapia e o paciente deve ser inscrito dentro de 9 semanas após sua última dose de quimioterapia (a última dose é o dia do última infusão)

   • Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia para tratamento de câncer endometrial. A radioterapia anterior pode ter incluído radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/para-aórtica de campo estendido e/ou braquiterapia intravaginal. Toda radioterapia deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da randomização.
   • Os pacientes podem ter recebido terapia hormonal prévia para tratamento do câncer endometrial. Toda a terapia hormonal deve ser descontinuada pelo menos três semanas antes da randomização.
7. Tecido tumoral de arquivo disponível ou uma nova biópsia deve ser obtida antes da randomização.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2

9. Ter função orgânica adequada. As amostras devem ser coletadas dentro de 7 dias antes do início da intervenção do estudo.

   - Hematologia Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500/μL sem suporte de fator de crescimento dentro de 2 semanas antes do teste de triagem.

   Plaquetas ≥100.000/μL sem transfusão nas 2 semanas anteriores ao teste de triagem.

   Hemoglobina ≥10,0 g/dL sem transfusão nas 2 semanas anteriores ao teste de triagem.

   • Função renal Creatinina ou depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl a) ≤1,5 ​​× LSN ou ≥30 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional.
   • função hepática Bilirrubina total ≤1,5×ULN ou bilirrubina direta ≤ULN para indivíduos cuja bilirrubina total excede 1,5 vezes o valor normal.

   AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤3 × LSN (≤5 × LSN em indivíduos com metástases hepáticas)

   • Coagulação Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5
   • Função tireoidiana Hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro dos limites normais (WNL); Em indivíduos eutireoidianos recebendo terapia de reposição tireoidiana, TSH < LSN; Se for apresentado um resultado anormal de TSH, o T4 livre estiver normal e a função glandular (eutireóideo) estiver clinicamente normal, o registro é possível.
10. O paciente concordou voluntariamente em participar, dando consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou abstinência, procedimento contraceptivo (DIU, Mirena, etc.)) até 14 dias antes da randomização (para contraceptivos orais), durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de Paclitaxel + Carboplatina, durante 4 meses após a última dose de Pembrolizumab, durante 3 meses após a última dose de Nesuparibe, o que ocorrer por último.

12. Caso uma mulher engravide ou suspeite que está grávida enquanto participa deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os pacientes serão considerados de potencial não reprodutivo se:

    • Pós-menopausa (definida como pelo menos 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa; em mulheres <45 anos de idade, um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única dosagem de FSH é insuficiente); OU
    • Fazer histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão tubária bilateral, pelo menos 6 semanas antes da randomização; OU Ter uma condição congênita ou adquirida que impeça a gravidez.

Critério de exclusão:

1. O paciente foi submetido a tratamento prévio com um inibidor de PARP conhecido.
2. O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao nesuparibe, pembrolizumabe ou combinação de componentes ou excipientes da quimioterapia citotóxica.
3. Deficiência de MMR confirmada por testes institucionais de MMR IHC.
4. Pacientes que estão atualmente participando e recebendo terapia de estudo direcionada ao câncer ou que participaram de um estudo de um agente investigacional e receberam terapia de estudo direcionada ao câncer nas 4 semanas anteriores à randomização.
5. O paciente tem metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais tratadas podem ser elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao SNC não mostrar evidência de progressão, e eles não tiverem esteróides por pelo menos 4 semanas antes da randomização e permanecerem clinicamente estáveis.
6. O paciente tem uma malignidade adicional conhecida que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
7. O paciente recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.

8. O paciente tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à randomização.

   • Pacientes que receberam esteróides como pré-medicação com contraste de tomografia computadorizada podem ser inscritos.
   • É permitido o uso de corticosteróides inalatórios ou tópicos.
   • É permitido o uso de mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical.
   • O uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta com o presidente do estudo.
9. Pacientes com histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
10. Paciente com doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitado a: infecção contínua ou ativa (exceto infecção não complicada do trato urinário), doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/ situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos de estudo
11. O paciente tem histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
12. História de hepatite B (definida como HBsAg reativa) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como RNA de HCV detectável [qualitativo]). Nota: O teste para hepatite B ou C não é obrigatório, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local.
13. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento em estudo.
14. O paciente tem história conhecida ou diagnóstico atual de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloide aguda (LMA).
15. Pacientes com doença autoimune sistêmica, como Lúpus Eritematoso Sistêmico.
16. Não se recuperou adequadamente de uma cirurgia de grande porte ou apresenta complicações cirúrgicas contínuas.
17. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
18. Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
19. Está grávida ou amamentando ou espera engravidar ou conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 6 meses após a última dose de Paclitaxel + Carboplatina, 4 meses após a última dose de Pembrolizumabe, 3 meses após o última dose de Nesuparibe, o que ocorrer por último.
20. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.