Första linjens karboplatin och paklitaxel i kombination med Pembrolizumab, följt av underhåll Pembrolizumab med eller utan Nesuparib, hos patienter med nyligen diagnostiserad avancerad eller återkommande MMR-kunnig (pMMR) endometriecancer (PENELOPE)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste vara kvinna ≥ 19 år
2. Histologisk bekräftelse av den ursprungliga primärtumören krävs. Patienter med följande histologiska typer är berättigade: Endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialt karcinom, karcinosarkom, adenokarcinom ej specificerat på annat sätt (N.O.S.).
3. Mätbart stadium III, mätbart stadium IVA, stadium IVB (med eller utan mätbar sjukdom) eller återkommande (med eller utan mätbar sjukdom) endometriecancer.
4. MMR-kunnig bekräftad av institutionell (lokal) MMR IHC-testning.
5. Patienten måste tillhandahålla det institutionella (lokala) P53 IHC-resultatet.

6. Tidigare terapi;

   • Naiv till första linjens systemisk anti-cancerbehandling. Endast för patienter med återkommande sjukdom är tidigare systemisk anticancerbehandling endast tillåten om adjuvant kemoterapi avslutades ≥ 12 månader före randomisering.

     a. Obs: För del A (säkerhetsledning i fas) kan patient som använde Paklitaxel, Carboplatin och Pembrolizumab för första linjens systemisk behandling delta om de uppfyller alla följande villkor. Patienten måste ha genomgått 6 cykler av kemoterapi; patienten måste ha en läkare bedömd stabil sjukdom (SD), partiell respons (PR) eller fullständig respons (CR) efter 6 behandlingscykler och patienten måste inskrivas inom 9 veckor efter sin sista dos av kemoterapi (sista dosen är dagen för sista infusionen)

   • Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling för behandling av endometriecancer. Tidigare strålbehandling kan ha inkluderat bäckenstrålbehandling, förlängd fältstrålning av bäcken/paraaorta och/eller intravaginal brachyterapi. All strålbehandling måste vara avslutad minst 4 veckor före randomisering.
   • Patienter kan ha fått tidigare hormonbehandling för behandling av endometriecancer. All hormonbehandling måste avbrytas minst tre veckor före randomisering.
7. Arkiverad tumörvävnad tillgänglig eller en ny biopsi måste erhållas före randomisering.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2

9. Ha adekvat organfunktion. Prover måste tas inom 7 dagar innan studieinsatsen påbörjas.

   - Hematologi Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500/μL utan tillväxtfaktorstöd inom 2 veckor före screeningtest.

   Trombocyter ≥100 000/μL utan transfusion inom 2 veckor före screeningtestet.

   Hemoglobin ≥10,0 g/dL utan transfusion inom 2 veckor före screeningtestet.

   • Njurfunktion Kreatinin eller uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl a) ≤1,5 ​​× ULN eller ≥30 mL/min för försökspersoner med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN.
   • leverfunktion Totalt bilirubin ≤1,5×ULN eller direkt bilirubin ≤ULN för försökspersoner vars totala bilirubin överstiger 1,5 gånger normalvärdet.

   AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤3 × ULN (≤5 × ULN hos patienter med levermetastaser)

   • Koagulation Internationell normaliserad ratio (INR) eller protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5
   • Sköldkörtelfunktion Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) inom normala gränser (WNL); Hos eutyreoideapatienter som får sköldkörtelersättningsterapi, TSH < ULN; Om ett onormalt TSH-resultat visas, fritt T4 är normalt och körtelfunktionen (eutyroid) är kliniskt normal är registrering möjlig.
10. Patienten har frivilligt samtyckt till att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke till prövningen.
11. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell metod eller abstinens, preventivmetod (IUD, Mirena, etc.)) från upp till 14 dagar före randomisering (för orala preventivmedel), under behandlingen och under 6 månader efter den sista dosen av Paclitaxel + Carboplatin, i 4 månader efter den sista dosen av Pembrolizumab, i 3 månader efter den sista dosen av Nesuparib, beroende på vilket som inträffar senast.

12. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Patienter kommer att anses ha icke-reproduktiv potential om de är antingen:

    • Postmenopausal (definierad som minst 12 månader utan menstruation utan annan medicinsk orsak; hos kvinnor <45 år kan en hög follikelstimulerande hormon (FSH) nivå i postmenopausalt intervall användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. I frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig); ELLER
    • Genomför en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral äggledarligation/ocklusion, minst 6 veckor före randomisering; ELLER har ett medfött eller förvärvat tillstånd som förhindrar barnafödande.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har tidigare genomgått behandling med en känd PARP-hämmare.
2. Patienten har en känd överkänslighet mot nesuparib, pembrolizumab eller kombinerade cytotoxiska kemoterapikomponenter eller hjälpämnen.
3. MMR-brist bekräftad av institutionell MMR IHC-testning.
4. Patienter som för närvarande deltar och får cancerriktad studieterapi eller som har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått cancerriktad studieterapi inom 4 veckor före randomisering.
5. Patienten har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med behandlade hjärnmetastaser kan vara berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter CNS-styrd terapi inte visar några tecken på progression, och de har varit av med steroider i minst 4 veckor före randomiseringen och förblir kliniskt stabila.
6. Patienten har en känd ytterligare malignitet som fortskridit eller krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer.
7. Patienten har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieinterventionen. Administrering av dödade vacciner är tillåten.

8. Patienten har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före randomisering.

   • Patienter som har fått steroider som CT-kontrastpremedicinering kan inkluderas.
   • Användning av inhalerade eller topikala kortikosteroider är tillåten.
   • Användning av mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten.
   • Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med studieordföranden.
9. Patienter som har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
10. Patient med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion (förutom okomplicerad urinvägsinfektion), interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
11. Patienten har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
12. Historik av hepatit B (definierad som HBsAg-reaktiv) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som detekterbar HCV RNA [kvalitativ]) infektion. Obs: Testning för hepatit B eller C krävs inte såvida det inte beordrats av lokala hälsomyndigheter.
13. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
14. Patienten har känd historia eller aktuell diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloisk leukemi (AML).
15. Patienter med systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus.
16. Har inte återhämtat sig tillräckligt efter en större operation eller har pågående kirurgiska komplikationer.
17. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
18. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
19. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller blir gravida barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 6 månader efter den sista dosen av Paclitaxel + Carboplatin, 4 månader efter den sista dosen av Pembrolizumab, 3 månader efter sista dosen av Nesuparib, beroende på vilket som inträffar sist.
20. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.