REBOA:n tehokkuus verenhukan vähentämisessä keisarileikkauksen aikana potilailla, joilla on PAS

Tutkimussuunnitelma ja tutkimusympäristö Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), jossa tutkitaan REBOA:n paremmuutta yhdessä keisarinleikkauksen kanssa verrattuna perinteiseen keisarinleikkaukseen raskaana oleville naisille, joilla on PAD-häiriöitä. Tutkimus suoritetaan kansallisessa äitien ja lasten tutkimuskeskuksessa (NRCMC), University Medical Centerissä (UMC), Astanassa, Kazakstanissa. NRCMC on korkea-asteen hoidon johtava synnytys- ja gynekologian erikoislaitos Kazakstanissa. Sairaalalla on riittävä kokemus tieteellisen tutkimuksen alalla sekä vahva tekninen ja henkilöstöpohja. Lisäksi kaikki UMC-sairaalat ovat osa Nazarbajevin yliopiston lääketieteellistä klusteria (NU Medicine), joka työllistää johtavia synnytys- ja gynekologian professoreita ja tutkijoita. Keskuksessa on toiminnallisen diagnostiikan ja interventioradiologian osasto, jossa on korkeasti koulutettuja ja kansainvälisesti koulutettuja asiantuntijoita. NRCMC:ssä on kaikki kliiniset yksiköt potilaiden vastaanottoa ja asianmukaista terveydenhuoltoa varten, 24/7 synnytyslääkäreiden-gynekologien ja anestesiologien-elvyttajien päivystys. Diagnostisella osastolla on ultraäänilaitteet Doppler-skannausmahdollisuudella (Philips, 9,4 Hz emättimen anturi ja 5,1 Hz kupera anturi Dopplerilla) ja magneettikuvauslaite (MRI), (PHILIPS Ingenia 3,0 T). NRCMC:n transfusiologian osastolla on TEG5000 tromboelastografilaite, jossa on tietokone ja Haemonetics 2017 -tulostin.

Tutkittavat kohteet Tutkimuspopulaatio koostuu raskaana olevista naisista, jotka otetaan UMC:n NRCMC:hen keisarileikkausta varten PAS-häiriöiden komplisoiman istukan previan vuoksi. Oppiaineet jaetaan tapauksiin ja kontrolleihin. Seuraavia sisällyttämiskriteerejä noudatetaan tapausryhmässä: (1) yksittäinen raskaus vähintään 34 raskausviikolla, (2) ikä 18–45 vuotta, (3) vahvistettu istukan accreta-spektrin diagnoosi, (4) indikaatio elektiiviseen keisarinleikkaukseen kohta, (5) suostumus aortan pallotukkeuteen keisarinleikkauksen aikana. Naiset, jotka eivät suostu suorittamaan aortan pallotukkeutta keisarinleikkauksen aikana, sisällytetään kontrolliryhmään.

Seuraavia poissulkemiskriteereitä noudatetaan sekä tapaus- että kontrolliryhmissä: (1) raskaana olevat potilaat gestaatioiässä ˂ 34 viikkoa geeliytymisestä, (2) monisikiöinen raskaus, (3) hätäkeisarileikkauksen tarve, (4) koagulopatia (4) tunnettu koagulopatia, naiset, joilla on poikkeava lähtötilanteessa aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT), protrombiiniaika (PT), kansainvälinen normalisaatiosuhde (INR) ennen leikkausta). Lisäksi suljetaan pois potilaat, jotka käyttävät verihiutaleiden torjunta- ja antikoagulanttilääkkeitä ja joilla on aiemmin ollut tromboottisia tapahtumia.

Rekrytointiprosessi Opintojakson osallistujien rekrytointi suoritetaan joulukuusta 2024 joulukuuhun 2025. Kelpoisuuskriteerit täyttävät koehenkilöt jaetaan satunnaisesti joko interventioryhmään (keisarileikkaus + REBOA) tai perinteiseen hoitoryhmään (kontrolliryhmä) (keisarinleikkaus). Käytetään yksinkertaista satunnaistusmenetelmää (kuva 1). Satunnaistaminen perustuu "yhteen satunnaisten tehtävien sarjaan, joka tunnetaan nimellä yksinkertainen satunnaistaminen" [27]. Tämä tekniikka säilyttää täydellisen satunnaisuuden henkilön määrittämisessä tiettyyn ryhmään. Satunnaistaminen sisältää sekoitettua korttipakkaa (pariton - interventioryhmä, parillinen - kontrolliryhmä) [27]. Satunnaistaminen suoritetaan potilaiden rekrytoinnin jälkeen, kun tutkimuksen tavoitteet ja odotetut tulokset ovat patentin tiedossa ja vastuullisen projektitiimin jäsenen tietoinen suostumus on allekirjoitettu.

Otoskoon laskenta Vaaditun näytekoon arvioimiseksi kolmen päätuloksen vaikutuskoot (keskimääräinen intraoperatiivinen verenhukka, verensiirtomäärä ja kohdunpoiston määrä) johdettiin aiemmista tutkimuksista, joissa tutkittiin REBOA:n vaikutusta verenhukan vähentämiseen keisarinleikkauksen aikana potilailla, joilla oli placenta accreta -spektrin häiriöt. Vaikutuskokojen huomattavan heterogeenisuuden vuoksi eri tutkimusten välillä (I2 keskimääräiselle verenhukan erolle = 94,89 % ja I2 keskimääräiselle verensiirtotilavuudelle = 86,95 %), satunnaisvaikutusten meta-analyysit suoritettiin yksittäisistä tutkimustason verenhukasta ja verensiirtotilavuuksista, jotka on otettu kahdesta aiemmin julkaistusta meta-analyysistä [28,29]. Kohdunpoiston lopputulokseen sovellettiin kiinteävaikutteista meta-analyysiä alhaisemman heterogeenisyyden vuoksi (Q = 19,90, I2 = 29,64 %).

Tutkimuksiin [28,29] perustuva REBOA- ja kontrolliryhmien keskimääräisten verenhukan erojen meta-analyysi paljasti satunnaisvaikutusten yhdistetyn arvion -1331,46. ml (95 % CI: -1643,21 - -1019,71) ja voimakas vaikutuskoko (Cohenin d = -2,06). Käyttämällä yhdistettyä keskimääräistä eroa (Δ_"yhdistetty" ^ ) ja varianssia, joka on korjattu tutkimusten välisen heterogeenisyyden mukaan (〖"SE" 〗^2+τ^2), vaadittu otoskoko laskettiin seuraavasti:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖"SE" 〗^2+τ^2 ))/(Δ_"yhdistetty" ^2 ) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159.06〗^2+〖292106.16〗^2 ))/(〖-1331,46〗_^2 ) = 2,81 ≈ 3 potilasta ryhmää kohden

Samoin 13 tutkimukseen perustuva verensiirtotilavuuserojen meta-analyysi tuotti yhdistetyn arvion -975,10 ml:sta (95 % CI: -1224,25 - -725,95) samanlaisella vaikutuskoolla (Cohenin d = -2,08), jolloin tuloksena oli vaaditussa otoskokoarviossa 2,99 (≈ 3 potilasta ryhmää kohden). Nämä pienet otoskoon arviot heijastavat havaittuja suuria vaikutuskokoja, joissa yhdistetyt keskimääräiset erot ovat merkittäviä suhteessa yhdistettyyn standardipoikkeamaan, mikä tuottaa korkean signaali-kohinasuhteen. Tämä kestävyys säilyy senkin jälkeen, kun jatkuvien tulosten suuri heterogeenisuus otetaan huomioon.

Kohdunpoistotiheyden osalta kiinteävaikutteinen meta-analyysi 15 tutkimuksesta paljasti yhdistetyn todennäköisyyden suhteen (OR) 0,31 (95 % CI: 0,21 - 0,46), jolla oli merkittävä kokonaisvaikutus (Z = -5,84, p < 0,001).

Tätä tulosta varten vaaditun otoskoon laskemiseksi kohdunpoistotapahtumien kokonaisosuudet kontrolliryhmissä (p_(1) = 0,314) ja tutkimusryhmässä 〖 (p〗_2 = 0,081) otettiin mukaan seuraavasti:

n=((Z_(α\/2)+Z_β )^2⋅[p_1 (1-p_1 )+p_2 (1-p_2 )])/(p_1-p_2 )^2 = 41,86 ≈ 42 potilasta ryhmää kohden

Suuria arvioitua tarvetta (n ≈ 42 ryhmää kohden) suuremman otoskoon käyttäminen tärkeimpien tulosten joukossa varmistaa riittävän tehon arvioida REBOA:n vaikutusta verenhukan minimoimiseen keisarinleikkauksen aikana potilailla, joilla on istukan accreta-spektrihäiriöitä, ja ottaa riittävästi huomioon havaitsemisen aiemmin raportoiduista vaikutuskokoista merkitsevyystasolla (α) 0,05 ja tilastollisella teholla (1-β) 80 %. Näin ollen laskettu näytteiden lukumäärä pyöristettiin ylöspäin 50:een ryhmää kohden (yhteensä 100 potilasta).

Diagnostiset menetelmät Kaikille potilaille tehdään kliiniset ja anamnestiset tiedonkeruutoimenpiteet (potilashaastattelu tärkeimpien vaivojen, aiemman sairaushistorian ja ulkoisen synnytystutkimuksen tunnistamiseksi) (taulukko 1).

Laboratoriotutkimukset (CBC, biokemiallinen verikoe, hyytymiskokeet ja tromboelastografia) tehdään yleistutkimuksen jälkeen. Tromboelastografia suoritetaan UMC:n transfusiologian osastolla TEG5000 Haemonetics 2017 -tromboelastografilla. Tromboelastografi (TEG) on laite, jolla arvioidaan hyytymän muodostumisen mekaanista lujuutta käyttämällä hyytymistekijöiden ja verihiutaleiden välistä vuorovaikutusta, jota ei voida arvioida muissa laboratoriotesteissä, kuten koagulogrammissa [30,31]. Verikoe tromboelastografiaa varten otetaan (1) ennen leikkausta (24 tuntia ennen leikkausta); (2) 10 minuuttia sikiön uuttamisen jälkeen; (3) välittömästi ihohaavan sulkemisen jälkeen; (4) kaksikymmentäneljä tuntia leikkauksen jälkeen. Keskeisiä TEG-parametreja ovat reaktioaika (R), hyytymän muodostumisaika (K), maksimiamplitudi (MA), alfakulma (α), hajoamisprosentti 30 minuuttia MA:n jälkeen (Ly30) ja hyytymisindeksi (CI; laskettu kokonaisindeksi) koagulaatio).

Hyytymisriskin arviointi auttaa ennakoimaan tromboembolisia komplikaatioita leikkauksen jälkeisellä jaksolla ja suosittelee riittävää tromboemboliaa.

PAS-häiriöiden diagnoosin vahvistamiseksi käytetään ultraäänitutkimusta. Istukan kertymisen tärkeimmät ultraäänimerkit ovat: istukan aukot, normaalin hypoechoic retroplacentaalinen vyöhykkeen katoaminen, kohdun ja virtsarakon seinämän välisen rajan epänormaali rakenne, patologinen verenvirtauskuvio väri-Doppler-kartoituksella. Hypoechoic retroplacentaalinen vyöhyke ja subplacentaalinen hypervaskularisaatio ovat yleisempiä istukan incretassa, kun taas vaskulaariset aukot ja "kohdun tyrä" liittyvät istukan perkretaan. Ultraäänidiagnostiikka suoritetaan Philipsin ultraäänilaitteella, joka on varustettu 9,4 Hz:n emättimen anturilla ja 5,1 Hz:n kuperalla Doppler-anturilla.

Lantion elinten magneettikuvaus ilman kontrastia diagnoosin ja istukan kertymisen asteen vahvistamiseksi, jos istukan sijainti takaseinässä, istukan perkreta epäillään, ultraäänikuvaus ei ole tyydyttävä (lihavilla naisilla), myös vatsa-aortan angiometristen parametrien määrittämiseksi ennen endovaskulaarista interventiota. MRI-diagnostiikka suoritetaan PHILIPS Ingenia 3.0 T -laitteella.

Istukan ja mahdollisesti leikatun kohdun kudoksen patohistologinen tutkimus tehdään keisarinleikkauksen jälkeen istukan accreta-spektrioireyhtymän vahvistamiseksi [32,33]. Histologinen tutkimus vahvistaa istukan kertymän diagnoosin istukan ja myometriumin välisten laajojen puuttuvien decidua-alueiden perusteella. Näihin voi kuulua alue, jossa istukan villit on kiinnitetty suoraan myometriumiin, tai epänormaali istukka, jossa on fibrinoidipinnoite ja välissä oleva trofoblasti istukan ja myometriumin välissä. Istukan accretan tapauksissa deciduaalisolujen ja ekstravilloisten trofoblastisten solujen erilaistuminen voi olla haastavaa. Myometriumia ei odoteta ohenevan. Päinvastoin kuin istukan kertymä, istukan kasvaessa istukan villiä esiintyy myometriumissa ja myometriumia ohentunut. Istukan perkretan osalta ei tunnisteta jäljellä olevaa myometriumia, kudoksessa oleva väriaine on saatu istukan perkretan osalta epäilyttävältä alueelta. Invaasio myometriumin seinämän läpi tunnistetaan kohdunulkoisten rakenteiden (virtsarakon) vieressä olevan perkreta- tai villouskudoksen alueella [32,33].

Interventiot REBOA. Leikkaussalissa potilas asetetaan leikkauspöydälle (makasento). Leikkausalueen asianmukaisen puhdistamisen jälkeen, paikallispuudutuksessa S. Lidocaine 1% - 10 ml, oikea yhteinen reisivaltimo puhkaistaan ​​ultraääniohjauksessa. Sopivan halkaisijan omaava sisäänvienti asennetaan ja pestään heparinisoidulla suolaliuoksella. Sopivan halkaisijan omaava tai puoliksi yhteensopiva ilmapallo asennetaan aortan vyöhykkeen IIIa (proksimaalinen vyöhyke) onteloon (kuva 2) ultraääniohjauksessa. Sen jälkeen synnytyslääkäriryhmä suorittaa keisarinleikkauksen ja sikiön poistamisen. Sikiön uuttamisen aikana pallo täytetään aortan onteloon suolaliuoksella 20 ml:n injektioruiskulla [16,34-36]. Manuaalinen ohjaus pulsaation puuttumiseksi yhteisissä reisivaltimoissa molemmilla puolilla suoritetaan kontrollia varten. Ilmapallon enimmäistäyttöaika on 15 minuuttia. Tarvittaessa ilmapalloa voidaan täyttää toistuvasti pitäen 5 minuutin tauko aortan okkluusiojaksojen välillä. Leikkauksen päävaiheen lopussa ilmapallo tyhjennetään askel askeleelta invasiivisen verenpainemittauksen ohjauksessa. Sisäänvienti poistetaan käyttämällä ompelulaitteita ja pistokohdan manuaalista puristamista 10 minuutin ajan. Lopussa laitetaan aseptinen paineside.

Keisarinleikkausleikkaus suoritetaan standardimenettelyn mukaisesti NRCMC:ssä käytetyn "keisarileikkauksen" kansallisen ohjeen mukaisesti [37].

Eettiset näkökohdat Kaikki mahdolliset tutkimukseen osallistujat saavat selkeän selvityksen tutkimuksen tavoitteista, menettelyistä ja mahdollisista tuloksista. Yksityiskohtaisten selvitysten jälkeen potilailta, jotka suostuvat osallistumaan tähän tutkimukseen, saadaan kirjallinen tietoinen suostumus. Tutkimus hyväksyttiin yliopistollisen lääketieteen laitoksen eettisen lautakunnan toimesta 10.11.2023, protokolla #2023/01-028.

Potilaan vetäytyminen Jokainen tutkimukseen osallistuja, joka ei enää suostu osallistumaan tähän tutkimukseen, voi vetäytyä milloin tahansa ilman seurauksia myöhempään terveydenhuoltoon. Tietoja potilaista, jotka päättivät vetäytyä tutkimuksesta, ei analysoida.

Tilastollinen analyysi Tilastolliset analyysit sisältävät sekä kuvailevia että päättelymenetelmiä. Tutkimuspopulaation perusominaisuudet esitetään yhteenvetona jatkuvien muuttujien keskiarvona ± keskihajonta (SD) tai mediaani kvartiilivälillä (IQR) ja kategoristen muuttujien esiintymistiheyksinä ja prosenttiosuuksina. Päätelmäanalyysit vertaavat ryhmien eroja tärkeimmissä tuloksissa käyttämällä riippumattomien näytteiden t-testejä normaalijakautuneille tiedoille tai Mann-Whitneyn U-testejä ei-normaalijakautuneille tiedoille. Kategoriset tulokset arvioidaan käyttämällä Pearsonin χ²-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä tapauksen mukaan. Usean ryhmän vertailuissa käytetään yksisuuntaista varianssianalyysiä (ANOVA) tai Kruskal-Wallis-testejä tietojen jakautumisesta riippuen.

REBOA:n vaikutuksen kvantifioimiseksi ja mahdollisten hämmennysten huomioon ottamiseksi regressiomalleja käytetään jatkuville tuloksille, ja luokitusmallit analysoivat kategorisia tuloksia, kuten kohdunpoistoa tai komplikaatioita. Tilastolliset analyysit suoritetaan Pythonilla hyödyntäen Statsmodelleja (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) ja Scikit-learn (v1.3.0) kirjastot päättelytilastoja ja mallintamista varten; NumPy (v2.1.3) ja Pandas (v2.1.1) tietojen käsittelyyn; ja Matplotlib (v3.8.1) ja Seaborn (v0.13.2) tietojen visualisointiin.