Эффективность REBOA в снижении кровопотери при кесаревом сечении у пациенток с ПАС

Дизайн исследования и среда исследования Это будет проспективное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), в котором будет изучено превосходство REBOA в сочетании с кесаревым сечением по сравнению с традиционным кесаревым сечением для беременных женщин с ЗПА. Исследование пройдет в Национальном исследовательском центре матери и ребенка (НИЦМЦ) Университетского медицинского центра (УМЦ), Астана, Казахстан. ННЦМЦ – ведущее специализированное учреждение третичного уровня в области акушерства и гинекологии в Казахстане. Больница имеет достаточный опыт в области научных исследований, а также мощную техническую и кадровую базу. Более того, все больницы UMC входят в Медицинский кластер Назарбаев Университета (NU Medicine), в котором работают ведущие профессора и исследователи в области акушерства и гинекологии. В Центре имеется отделение функциональной диагностики и интервенционной радиологии, в котором работают высококвалифицированные специалисты, прошедшие обучение на международном уровне. В ННЦМЦ имеются все клинические подразделения для приема пациентов и оказания медицинской помощи, круглосуточная дежурная служба акушеров-гинекологов и анестезиологов-реаниматологов. В диагностическом отделении имеются аппараты УЗИ с возможностью допплеровского сканирования (Philips, с вагинальным датчиком 9,4 Гц и конвексным датчиком 5,1 Гц с допплерографией) и аппаратом магнитно-резонансной томографии (МРТ) (PHILIPS Ingenia 3.0 T). В отделении трансфузиологии ННЦМЦ имеется тромбоэластограф TEG5000 в комплекте с компьютером и принтером Haemonetics 2017.

Объекты исследования. В исследование будут включены беременные женщины, которые будут госпитализированы в ННЦМЦ УМЦ для проведения кесарева сечения по поводу предлежания плаценты, осложненного нарушениями ПАС. Объекты исследования будут разделены на случаи и контрольные. Для группы случаев будут соблюдаться следующие критерии включения: (1) одноплодная беременность на сроке 34 недель беременности и более, (2) возраст от 18 до 45 лет, (3) подтвержденный диагноз спектра приращения плаценты, (4) показание к плановому кесареву сечению. разрез, (5) согласие на баллонную окклюзию аорты во время кесарева сечения. Женщины, которые не согласятся на процедуру баллонной окклюзии аорты во время кесарева сечения, будут включены в контрольную группу.

Следующие критерии исключения будут соблюдаться как для основной, так и для контрольной группы: (1) беременные пациентки с гестационным возрастом ˂ 34 недели гелеобразования, (2) многоплодная беременность, (3) необходимость экстренного кесарева сечения, (4) коагулопатия ( известная коагулопатия, женщины с аномальными исходными показателями активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), протромбинового времени (ПВ), международного нормализующего отношения (МНО) перед операцией). Кроме того, из исследования будут исключены пациенты, принимающие антиагреганты и антикоагулянты с известными тромботическими явлениями в анамнезе.

Процесс набора персонала Набор участников исследования будет осуществляться с декабря 2024 г. по декабрь 2025 г. Субъекты, соответствующие критериям отбора, будут случайным образом распределены либо в группу вмешательства (кесарево сечение + REBOA), либо в группу традиционного лечения (контрольная группа) (кесарево сечение). Будет применен простой метод рандомизации (рис. 1). Рандомизация будет основана на «единой последовательности случайных назначений, известной как простая рандомизация» [27]. Эта методика сохраняет полную случайность отнесения человека к той или иной группе. Процедура рандомизации включает использование перетасованной колоды карт (нечетная – группа вмешательства, четная – контрольная группа) [27]. Рандомизация будет проводиться после набора пациентов, когда цели исследования и ожидаемые результаты будут раскрыты патентам и подписано информированное согласие ответственным членом команды проекта.

Расчет размера выборки. Чтобы оценить необходимый размер выборки, размеры эффекта для трех основных исходов (средняя интраоперационная кровопотеря, объем переливания крови и частота гистерэктомии) были получены из предыдущих исследований, изучающих влияние REBOA на снижение кровопотери во время кесарева сечения у пациенток с расстройства спектра приращения плаценты. Из-за значительной гетерогенности величины эффекта в разных исследованиях (I2 для средней разницы в кровопотере = 94,89% и I2 для среднего объема переливания = 86,95%), метаанализ случайных эффектов был проведен в отношении кровопотери на уровне отдельных исследований и объемов переливания, извлеченных из двух ранее опубликованных метаанализов [28,29]. Для оценки результатов гистерэктомии применялся метаанализ с фиксированным эффектом из-за меньшей гетерогенности (Q = 19,90, I2 = 29,64%).

Метаанализ различий в средней кровопотере между REBOA и контрольными группами, основанный на исследованиях [28,29], выявил совокупную оценку случайных эффектов -1331,46. мл (95% ДИ: от -1643,21 до -1019,71) и выраженной величиной эффекта (d Коэна = - 2,06). Используя объединенную среднюю разницу (Δ_"pooled" ^) и дисперсию с поправкой на неоднородность между исследованиями (〖"SE" 〗^2+τ^2), необходимый размер выборки рассчитывался следующим образом:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖"SE" 〗^2+τ^2))/(Δ_"pooled" ^2 ) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159.06〗^2+〖292106.16〗^2 ))/(〖-1331,46〗_^2 ) = 2,81 ≈ 3 пациента в группе

Аналогичным образом, метаанализ различий в объемах переливания крови, основанный на 13 исследованиях, дал объединенную оценку -975,10 мл (95% ДИ: от -1224,25 до -725,95) с аналогичной величиной эффекта (d Коэна = - 2,08), в результате чего при требуемом размере выборки 2,99 (≈ 3 пациента на группу). Эти оценки небольшого размера выборки отражают наблюдаемые большие размеры эффекта, когда объединенные средние различия существенны по сравнению с объединенным стандартным отклонением, что дает высокое соотношение сигнал/шум. Эта надежность сохраняется даже после учета высокой неоднородности непрерывных результатов.

Что касается частоты гистерэктомии, метаанализ с фиксированным эффектом в 15 исследованиях выявил объединенное отношение шансов (ОШ) 0,31 (95% ДИ: от 0,21 до 0,46) со значительным общим эффектом (Z = -5,84, p < 0,001).

Чтобы рассчитать необходимый размер выборки для этого результата, общие доли случаев гистерэктомии в контрольных группах (p_(1) = 0,314) и основной группе 〖(p〗_2 = 0,081) были включены следующим образом:

n=((Z_(α\/2)+Z_β )^2⋅[p_1 (1-p_1 )+p_2 (1-p_2 )])/(p_1-p_2 )^2 = 41,86 ≈ 42 пациента в группе

Использование размера выборки, превышающего наибольшую предполагаемую потребность (n ≈ 42 на группу) среди основных исходов, обеспечит достаточную мощность для оценки влияния REBOA на минимизацию кровопотери во время кесарева сечения у пациенток с расстройствами спектра приращения плаценты, адекватно учитывая выявление ранее сообщенных размеров эффекта с уровнем значимости (α) 0,05 и статистической мощностью (1-β) 80%. Таким образом, расчетное количество выборок было округлено до 50 на группу (всего 100 пациентов).

Методы диагностики. У всех пациенток проводится сбор клинико-анамнестических данных (опрос пациентки для выявления основных жалоб, анамнеза, проведение наружного акушерского осмотра) (табл. 1).

Лабораторные исследования (анализ крови, биохимический анализ крови, тесты на коагуляцию и тромбоэластография) будут проводиться после общего обследования. Тромбоэластография будет проводиться в отделении трансфузиологии УМЦ на тромбоэластографе TEG5000 Haemonetics 2017. Тромбоэластограф (ТЭГ) — это устройство, используемое для оценки механической прочности образования тромба с использованием взаимодействия между факторами свертывания крови и тромбоцитами, которое невозможно оценить с помощью других лабораторных тестов, таких как коагулограмма [30,31]. Анализ крови на тромбоэластографию будет взят в (1) предоперационном периоде (за 24 часа до операции); (2) через 10 минут после извлечения плода; (3) сразу после закрытия кожной раны; (4) через двадцать четыре часа после операции. Ключевые параметры ТЭГ включают время реакции (R), время образования сгустка (K), максимальную амплитуду (МА), угол альфа (α), процент лизиса через 30 минут после МА (Ly30) и индекс коагуляции (CI; расчетный индекс общей коагуляция).

Оценка риска коагуляции поможет прогнозировать тромбоэмболические осложнения в послеоперационном периоде и рекомендовать адекватную тромбопрофилактику.

Ультразвуковое исследование будет использоваться для подтверждения диагноза нарушений PAS. Основными ультразвуковыми признаками приросшей плаценты являются: плацентарные лакуны, исчезновение нормальной гипоэхогенной ретроплацентарной зоны, аномальное строение границы между маткой и стенкой мочевого пузыря, патологическая картина кровотока при цветном допплеровском картировании. Утрата гипоэхогенной ретроплацентарной зоны и субплацентарная гиперваскуляризация чаще наблюдаются при врастающей плаценте, тогда как сосудистые лакуны и «грыжи матки» связаны с вросшей плацентой. Ультразвуковая диагностика будет проводиться на аппарате УЗИ Philips, оснащенном вагинальным датчиком 9,4 Гц и конвексным датчиком 5,1 Гц с допплерографией.

МРТ органов малого таза без контрастирования для подтверждения диагноза и степени приращения плаценты при расположении плаценты на задней стенке, подозрении на прирастание плаценты, неудовлетворительной визуализации при УЗИ (у женщин с ожирением), а также для определения ангиометрических показателей брюшной аорты перед эндоваскулярным вмешательством. МРТ-диагностика будет проводиться с помощью аппарата PHILIPS Ingenia 3.0 T.

Патогистологическое исследование плаценты и, в конечном итоге, резецированной ткани матки будет проводиться после кесарева сечения для подтверждения синдрома спектра приращения плаценты [32,33]. Гистологическое исследование подтвердит диагноз приросшей плаценты по обширным участкам отсутствующей децидуальной оболочки между плацентой и миометрием. Они могут включать область с ворсинками плаценты, прикрепленными непосредственно к миометрию, или аномальную имплантацию с покрытием из фибриноида и промежуточным трофобластом между ворсинками плаценты и миометрием. В случаях приращения плаценты дифференцировка децидуальных клеток и вневорсинчатых трофобластических клеток может быть сложной задачей. Истончения миометрия не ожидается. В отличие от приросшей плаценты, при приросшей плаценте наблюдаются наличие ворсин хориона в миометрии с истонченным миометрием. В случае прокрещенной плаценты оставшийся миометрий не идентифицирован, краситель присутствует на ткани, полученной из области, подозрительной на прокреативную плаценту. Инвазию через стенку миометрия распознают в области перкреты или ворсинчатой ​​ткани, прилегающей к внематочным структурам (мочевой пузырь) [32,33].

Вмешательства РЕБОА. В операционной пациента укладывают на операционный стол (лежа на спине). После соответствующей санации операционного поля под местной анестезией С. Лидокаином 1% - 10 мл под контролем УЗИ пунктируют правую общую бедренную артерию. Будет установлен интродьюсер соответствующего диаметра и промыт гепаринизированным физиологическим раствором. Податливый или полуподатливый баллон соответствующего диаметра будет установлен в просвет аорты зоны IIIa (проксимальная зона) (рис. 2) под контролем УЗИ. После этого бригада акушеров проведет кесарево сечение и извлечение плода. Во время извлечения плода баллон раздувают в просвете аорты физиологическим раствором с помощью инъекционного шприца объемом 20 мл [16,34-36]. Для контроля будет проводиться ручной контроль отсутствия пульсации на общих бедренных артериях с обеих сторон. Максимальное время надувания воздушного шара составит 15 минут. При необходимости баллон можно надувать повторно с перерывом в 5 минут между периодами окклюзии аорты. По окончании основного этапа операции баллон будет поэтапно сдуваться под контролем инвазивного измерения артериального давления. Интродьюсер удаляется с помощью сшивающих устройств и ручного сжатия места пункции на 10 минут. В конце накладывают асептическую давящую повязку.

Операция кесарева сечения будет проводиться в соответствии со стандартной процедурой в соответствии с национальными рекомендациями по «кесареву сечению», используемыми в NRCMC [37].

Этические соображения Все потенциальные участники исследования получат подробное объяснение целей, процедур и потенциальных результатов исследования. После подробных объяснений от пациентов, согласившихся участвовать в данном исследовании, будет получено письменное информированное согласие. Исследование одобрено Институциональным этическим советом Университетского медицинского центра 10.11.2023, протокол № 2023/01-028.

Выход пациента из исследования. Любой участник исследования, который больше не согласен участвовать в этом исследовании, может выйти из него в любой момент без каких-либо последствий для его последующего медицинского обслуживания. Данные пациентов, решивших выйти из исследования, анализироваться не будут.

Статистический анализ Статистический анализ будет включать как описательные, так и логические методы. Исходные характеристики исследуемой популяции будут суммированы как среднее значение ± стандартное отклонение (SD) или медиана с межквартильным диапазоном (IQR) для непрерывных переменных, а также как частоты и проценты для категориальных переменных. Инференциальный анализ будет сравнивать групповые различия по основным результатам с использованием t-тестов независимых выборок для нормально распределенных данных или U-тестов Манна-Уитни для ненормально распределенных данных. Категориальные результаты будут оцениваться с использованием критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Для сравнений нескольких групп будет использоваться однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) или критерии Крускала-Уоллиса, в зависимости от распределения данных.

Чтобы количественно оценить эффект REBOA с поправкой на потенциальные искажающие факторы, будут использоваться регрессионные модели для непрерывных результатов, а модели классификации будут анализировать категориальные результаты, такие как гистерэктомия или осложнения. Статистический анализ будет проводиться с использованием Python с использованием Statsmodels (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) и Scikit-learn (v1.3.0) библиотеки для логической статистики и моделирования; NumPy (v2.1.3) и Панды (v2.1.1) для обработки данных; и Matplotlib (v3.8.1) и Seaborn (v0.13.2) для визуализации данных.