Eficácia do REBOA na redução da perda de sangue durante cesariana em pacientes com SAP

Desenho do estudo e ambiente de estudo Este será um ensaio clínico prospectivo e randomizado (RCT) que investigará a superioridade do REBOA em combinação com cesariana em comparação com a cesariana tradicional para mulheres grávidas com distúrbios de DAP. O estudo será realizado no Centro Nacional de Pesquisa para Mães e Filhos (NRCMC), Centro Médico Universitário (UMC), Astana, Cazaquistão. O NRCMC é uma instituição especializada líder em cuidados terciários na área de obstetrícia e ginecologia no Cazaquistão. O hospital possui experiência suficiente na área de pesquisa científica e uma poderosa base técnica e de pessoal. Além disso, todos os hospitais UMC fazem parte do cluster médico da Universidade Nazarbayev (NU Medicine), que emprega professores e pesquisadores líderes na área de obstetrícia e ginecologia. O Centro possui um Departamento de Diagnóstico Funcional e Radiologia Intervencionista com especialistas altamente qualificados e treinados em nível internacional. O NRCMC possui todas as unidades clínicas para admissão de pacientes e atendimento adequado, atendimento 24 horas por dia, 7 dias por semana, de obstetras-ginecologistas e anestesiologistas-reanimadores. O departamento de diagnóstico dispõe de aparelhos de ultrassonografia com possibilidade de Doppler (Philips, com sonda vaginal de 9,4 Hz e sonda convexa de 5,1 Hz com Doppler) e aparelho de ressonância magnética (MRI), (PHILIPS Ingenia 3.0 T). O departamento de transfusiologia do NRCMC possui um tromboelastógrafo TEG5000 completo com computador e impressora Haemonetics 2017.

Sujeitos do estudo A população do estudo será composta por mulheres grávidas que serão internadas no NRCMC da UMC para cesariana devido à placenta prévia complicada por distúrbios PAS. Os sujeitos do estudo serão divididos em casos e controles. Os seguintes critérios de inclusão serão seguidos para o grupo de casos: (1) gravidez única com 34 semanas de gestação ou mais, (2) idade de 18 a 45 anos, (3) diagnóstico confirmado de espectro de placenta acreta, (4) indicação de cesariana eletiva seção, (5) consentimento para oclusão do balão aórtico durante cesariana. As mulheres que não concordarem em se submeter ao procedimento de oclusão com balão aórtico durante a cesariana serão incluídas no grupo controle.

Os seguintes critérios de exclusão serão seguidos para os grupos caso e controle: (1) pacientes grávidas em idade gestacional ˂ 34 semanas de gelificação, (2) gravidez múltipla, (3) necessidade de cesariana de emergência, (4) coagulopatia ( coagulopatia conhecida, mulheres com tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) basal anormal, tempo de protrombina (TP), índice de normalização internacional (INR) antes da cirurgia). Além disso, serão excluídos pacientes em uso de medicamentos antiplaquetários e anticoagulantes com história conhecida de eventos trombóticos.

Processo de recrutamento O recrutamento dos participantes do estudo será realizado de dezembro de 2024 a dezembro de 2025. Os indivíduos que atenderem aos critérios de elegibilidade serão atribuídos aleatoriamente ao grupo de intervenção (cesárea + REBOA) ou ao grupo de tratamento tradicional (grupo controle) (cesárea). Será aplicado um método de randomização simples (Figura 1). A randomização será baseada em uma "sequência única de atribuições aleatórias conhecida como randomização simples" [27]. Esta técnica mantém a aleatoriedade completa da atribuição de uma pessoa a um grupo específico. O procedimento de randomização inclui o uso de um baralho de cartas embaralhado (ímpar - grupo de intervenção, par - grupo de controle) [27]. A randomização será realizada após o recrutamento dos pacientes, quando os objetivos do estudo e os resultados esperados são divulgados aos patentes e o consentimento informado é assinado pelo membro responsável da equipe do projeto.

Cálculo do tamanho da amostra Para estimar o tamanho da amostra necessário, os tamanhos dos efeitos para três desfechos principais (média de perda sanguínea intraoperatória, volume de transfusão de sangue e taxas de histerectomia) foram derivados de estudos anteriores que examinaram o impacto do REBOA na redução da perda sanguínea durante cesarianas em pacientes com distúrbios do espectro da placenta acreta. Devido à heterogeneidade substancial nos tamanhos dos efeitos entre os estudos (I2 para diferença média de perda sanguínea = 94,89% e I2 para volume médio de transfusão = 86,95%), meta-análises de efeitos aleatórios foram conduzidas sobre perda de sangue individual em nível de estudo e volumes de transfusão extraídos de duas meta-análises publicadas anteriormente [28,29]. Para o resultado da histerectomia, uma meta-análise de efeito fixo foi aplicada devido à menor heterogeneidade (Q = 19,90, I2 = 29,64%).

A meta-análise das diferenças médias de perda sanguínea entre REBOA e grupos de controle, com base em estudos [28,29], revelou uma estimativa agrupada de efeitos aleatórios de -1331,46 mL (IC 95%: -1.643,21 a -1.019,71) e um tamanho de efeito pronunciado (d de Cohen = - 2,06). Usando a diferença média agrupada (Δ_"pooled" ^ ) e a variância ajustada para a heterogeneidade entre os estudos (〖"SE" 〗^2+τ^2), o tamanho da amostra necessário foi calculado da seguinte forma:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖"SE" 〗^2+τ^2 ))/(Δ_"agrupado" ^2 ) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159.06〗^2+〖292106.16〗^2 ))/(〖-1331,46〗_^2 ) = 2,81 ≈ 3 pacientes por grupo

Da mesma forma, uma meta-análise das diferenças no volume de transfusão de sangue, baseada em 13 estudos, produziu uma estimativa agrupada de -975,10 mL (IC 95%: -1224,25 a -725,95) com um tamanho de efeito semelhante (d de Cohen = - 2,08), resultando em uma estimativa de tamanho de amostra necessária de 2,99 (≈ 3 pacientes por grupo). Estas pequenas estimativas de tamanho de amostra refletem os grandes tamanhos de efeito observados, onde as diferenças médias agrupadas são substanciais em relação ao desvio padrão agrupado, produzindo uma elevada relação sinal-ruído. Esta robustez persiste mesmo depois de contabilizada a elevada heterogeneidade nos resultados contínuos.

Para as taxas de histerectomia, a meta-análise de efeito fixo em 15 estudos revelou uma razão de chances (OR) agrupada de 0,31 (IC 95%: 0,21 a 0,46) com um efeito global significativo (Z= -5,84, p < 0,001).

Para calcular o tamanho amostral necessário para esse desfecho, as proporções totais de eventos de histerectomia nos grupos controle (p_(1) = 0,314) e grupo de estudo 〖(p〗_2 = 0,081) foram incorporadas da seguinte forma:

n=((Z_(α\/2)+Z_β )^2⋅[p_1 (1-p_1 )+p_2 (1-p_2 )])/(p_1-p_2 )^2 = 41,86 ≈ 42 pacientes por grupo

Usar um tamanho de amostra maior do que o maior requisito estimado (n ≈ 42 por grupo) entre os principais resultados garantirá poder suficiente para avaliar o impacto do REBOA na minimização da perda de sangue durante cesarianas em pacientes com distúrbios do espectro da placenta acreta, contabilizando adequadamente a detecção de tamanhos de efeito relatados anteriormente com nível de significância (α) 0,05 e poder estatístico (1-β) de 80%. Assim, o número calculado de tamanho de amostra foi arredondado para 50 por grupo (total de 100 pacientes).

Métodos diagnósticos Todas as pacientes serão submetidas a procedimentos de coleta de dados clínicos e anamnésicos (entrevista da paciente para identificação das queixas principais, histórico médico pregresso e realização de exame obstétrico externo) (Tabela 1).

Exames laboratoriais (hemograma completo, exame bioquímico de sangue, testes de coagulação e tromboelastografia) serão realizados após o exame geral. A tromboelastografia será realizada no departamento de transfusiologia da UMC usando o tromboelastógrafo TEG5000 Haemonetics 2017. O tromboelastógrafo (TEG) é um aparelho utilizado para avaliar a resistência mecânica da formação de coágulos por meio da interação entre fatores de coagulação e plaquetas, que não pode ser avaliada em outros exames laboratoriais como o coagulograma [30,31]. Será realizado exame de sangue para tromboelastografia (1) no pré-operatório (24 horas antes da cirurgia); (2) 10 minutos após a extração fetal; (3) imediatamente após o fechamento da ferida cutânea; (4) vinte e quatro horas após a cirurgia. Os principais parâmetros do TEG incluem tempo de reação (R), tempo de formação de coágulo (K), amplitude máxima (MA), ângulo alfa (α), porcentagem de lise 30 minutos após MA (Ly30) e índice de coagulação (CI; um índice calculado de total coagulação).

A avaliação do risco de coagulação ajudará a prever complicações tromboembólicas no pós-operatório e recomendará tromboprofilaxia adequada.

A investigação ultrassonográfica será usada para confirmar o diagnóstico de distúrbios da SAP. Os principais sinais ultrassonográficos da placenta acreta são: lacunas placentárias, desaparecimento da zona retroplacentária hipoecóica normal, estrutura anormal da borda entre o útero e a parede da bexiga, padrão patológico de fluxo sanguíneo com mapeamento Doppler colorido. A perda da zona retroplacentária hipoecóica e a hipervascularização subplacentária são mais comuns na placenta increta, enquanto as lacunas vasculares e a "hérnia uterina" estão associadas à placenta percreta. O diagnóstico ultrassonográfico será realizado em aparelho de ultrassom Philips, equipado com sonda vaginal de 9,4 Hz e sonda convexa de 5,1 Hz com Doppler.

Ressonância magnética dos órgãos pélvicos sem contraste para confirmar o diagnóstico e o grau de placenta acreta em caso de localização da placenta na parede posterior, suspeita de placenta percreta, visualização insatisfatória com ultrassonografia (em mulheres obesas), também para determinar parâmetros angiométricos da aorta abdominal antes da intervenção endovascular. O diagnóstico de ressonância magnética será realizado no aparelho PHILIPS Ingenia 3.0 T.

O exame anatomopatológico da placenta e do tecido uterino eventualmente ressecado será realizado após a cesariana para confirmar a síndrome do espectro da placenta acreta [32,33]. O exame histológico confirmará o diagnóstico de placenta acreta por extensas áreas de decídua faltando entre a placenta e o miométrio. Estes podem incluir uma área com vilosidades placentárias afixadas diretamente ao miométrio ou implantação anormal com um revestimento de fibrinóide e trofoblasto interveniente entre as vilosidades placentárias e o miométrio. Nos casos de placenta acreta, a diferenciação de células deciduais e células trofoblásticas extravilosas pode ser um desafio. Não se espera que o miométrio seja afinado. Ao contrário da placenta acreta, nos casos de placenta increta, há presença de vilosidades coriônicas dentro do miométrio com miométrio afinado. Para a placenta percreta, nenhum miométrio remanescente é identificado, corante presente no tecido obtido da área suspeita de placenta percreta. A invasão através da parede miometrial é reconhecida na área de percreta ou tecido viloso adjacente às estruturas extrauterinas (bexiga) [32,33].

Intervenções REBOA. Na sala de cirurgia, o paciente será posicionado na mesa cirúrgica (posição supina). Após higienização adequada do campo cirúrgico, sob anestesia local S. Lidocaína 1% - 10 ml, a artéria femoral comum direita será puncionada sob orientação ultrassonográfica. Um introdutor de diâmetro adequado será instalado e lavado com solução salina heparinizada. Um balão complacente ou semicomplacente de diâmetro apropriado será instalado no lúmen da aorta Zona IIIa (zona proximal), (Figura 2) sob orientação ultrassonográfica. Depois disso, uma equipe de obstetras fará cesárea e extração do feto. No momento da extração do feto, o balão será insuflado na luz da aorta com solução salina por meio de uma seringa injetável de 20 ml [16,34-36]. O controle manual para ausência de pulsação nas artérias femorais comuns em ambos os lados será realizado para controle. O tempo máximo de inflação do balão será de 15 minutos. Se necessário, o balão poderá ser inflado repetidamente, com intervalo de 5 minutos entre os períodos de oclusão aórtica. Ao final da etapa principal da operação, o balão será esvaziado passo a passo sob o controle da medição invasiva da pressão arterial. O introdutor será removido com dispositivos de sutura e compressão manual do local da punção por 10 minutos. Uma bandagem de pressão asséptica será aplicada ao final.

A cirurgia de cesariana será realizada de acordo com o procedimento padrão seguindo a diretriz nacional sobre "cesariana" usada no NRCMC [37].

Considerações éticas Todos os potenciais participantes do estudo receberão uma explicação explícita dos objetivos, procedimentos e resultados potenciais do estudo. Após as explicações detalhadas, o consentimento informado por escrito será obtido dos pacientes que concordam em participar deste estudo. O estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética Institucional do Centro Médico Universitário em 11.10.2023, protocolo nº 2023/01-028.

Desistência do paciente Qualquer participante do estudo que não concorde mais em participar deste estudo poderá desistir a qualquer momento, sem consequências para seus cuidados de saúde subsequentes. Os dados dos pacientes que decidiram ser retirados do estudo não serão analisados.

Análise estatística As análises estatísticas incluirão métodos descritivos e inferenciais. As características basais da população do estudo serão resumidas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana com intervalo interquartil (IQR) para variáveis ​​contínuas, e como frequências e porcentagens para variáveis ​​categóricas. As análises inferenciais compararão as diferenças dos grupos nos principais resultados usando testes t de amostras independentes para dados normalmente distribuídos ou testes U de Mann-Whitney para dados não normalmente distribuídos. Os resultados categóricos serão avaliados usando o teste χ² de Pearson ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Para comparações multigrupo, análise de variância unidirecional (ANOVA) ou testes de Kruskal-Wallis serão empregados, dependendo da distribuição dos dados.

Para quantificar o efeito do REBOA enquanto ajusta para possíveis fatores de confusão, modelos de regressão serão usados ​​para resultados contínuos, e modelos de classificação analisarão resultados categóricos, como histerectomia ou complicações. As análises estatísticas serão conduzidas usando Python, aproveitando os Statsmodels (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) e Scikit-learn (v1.3.0) bibliotecas para estatística inferencial e modelagem; NumPy (v2.1.3) e Pandas (v2.1.1) para tratamento de dados; e Matplotlib (v3.8.1) e Seaborn (v0.13.2) para visualização de dados.