Effectiviteit van REBOA bij het verminderen van bloedverlies tijdens een keizersnede bij patiënten met PAS

Studieopzet en studieomgeving Dit wordt een prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) die de superioriteit van REBOA in combinatie met een keizersnede zal onderzoeken in vergelijking met de traditionele keizersnede voor zwangere vrouwen met PAD-aandoeningen. Het onderzoek zal plaatsvinden in het Nationaal Onderzoekscentrum voor Moeder en Kinderen (NRCMC), Universitair Medisch Centrum (UMC), Astana, Kazachstan. NRCMC is een toonaangevende gespecialiseerde instelling in de tertiaire zorg op het gebied van verloskunde en gynaecologie in Kazachstan. Het ziekenhuis beschikt over voldoende ervaring op het gebied van wetenschappelijk onderzoek en een krachtige technische en personele basis. Bovendien maken alle UMC-ziekenhuizen deel uit van het Nazarbayev Universitair Medisch cluster (NU Medicine), waar vooraanstaande professoren en onderzoekers op het gebied van verloskunde en gynaecologie werkzaam zijn. Het Centrum beschikt over een afdeling Functionele Diagnostiek en Interventionele Radiologie met hooggekwalificeerde specialisten die op internationaal niveau zijn opgeleid. Het NRCMC beschikt over alle klinische eenheden voor de opname van patiënten en goede gezondheidszorg, 24/7 dienst van verloskundigen-gynaecologen en anesthesiologen-reanimatieapparaten. De diagnostische afdeling beschikt over echoapparatuur met Doppler-scanmogelijkheid (Philips, met een 9,4 Hz vaginale sonde en een 5,1 Hz convexe sonde met Doppler) en een magnetische resonantie beeldvormingsmachine (MRI), (PHILIPS Ingenia 3.0 T). De afdeling transfusiologie van NRCMC beschikt over een TEG5000-tromboelastograafapparaat compleet met computer en een Haemonetics 2017-printer.

Proefpersonen De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit zwangere vrouwen die in het NRCMC van het UMC zullen worden opgenomen voor een keizersnede vanwege placenta previa gecompliceerd door PAS-aandoeningen. De proefpersonen worden onderverdeeld in cases en controles. Voor de casusgroep zullen de volgende inclusiecriteria worden gevolgd: (1) eenlingzwangerschap bij een zwangerschapsduur van 34 weken of langer, (2) leeftijd van 18 tot 45 jaar, (3) bevestigde diagnose van het placenta accreta-spectrum, (4) indicatie voor een electieve keizersnede sectie, (5) toestemming voor occlusie van de aortaballon tijdens een keizersnede. Vrouwen die er niet mee instemmen om tijdens een keizersnede de aortaballonocclusieprocedure te ondergaan, worden opgenomen in de controlegroep.

De volgende uitsluitingscriteria zullen worden gevolgd voor zowel casus- als controlegroepen: (1) zwangere patiënten op de zwangerschapsduur van 34 weken gelatie, (2) meerlingzwangerschap, (3) noodzaak van een spoedkeizersnede, (4) coagulopathie ( bekende coagulopathie, vrouwen met een abnormale geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), protrombinetijd (PT), internationale normalisatieratio (INR) vóór de operatie). Bovendien zullen patiënten die bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia gebruiken en met een bekende voorgeschiedenis van trombotische voorvallen worden uitgesloten.

Rekruteringsproces De rekrutering van deelnemers aan het onderzoek zal plaatsvinden van december 2024 tot december 2025. Proefpersonen die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden willekeurig toegewezen aan de interventiegroep (keizersnede + REBOA) of aan de traditionele behandelgroep (controlegroep) (keizersnede). Er zal een eenvoudige randomisatiemethode worden toegepast (Figuur 1). Randomisatie zal gebaseerd zijn op een "enkele reeks willekeurige toewijzingen, bekend als eenvoudige randomisatie" [27]. Deze techniek handhaaft de volledige willekeur van de toewijzing van een persoon aan een bepaalde groep. De randomisatieprocedure omvat het gebruik van een geschud kaartspel (oneven - interventiegroep, even - controlegroep) [27]. De randomisatie zal worden uitgevoerd na de rekrutering van patiënten, wanneer de onderzoeksdoelen en verwachte resultaten bekend worden gemaakt bij een patent en een geïnformeerde toestemming wordt ondertekend door het verantwoordelijke projectteamlid.

Berekening van de steekproefomvang Om de vereiste steekproefomvang te schatten, werden de effectgrootten voor drie belangrijke uitkomsten (gemiddeld intra-operatief bloedverlies, bloedtransfusievolume en hysterectomiepercentages) afgeleid uit eerdere onderzoeken naar de impact van REBOA op het verminderen van bloedverlies tijdens keizersneden bij patiënten met spectrumstoornissen van de placenta accreta. Vanwege aanzienlijke heterogeniteit in de effectgroottes tussen de onderzoeken (I2 voor verschil in gemiddeld bloedverlies = 94,89% en I2 voor gemiddeld transfusievolume = 86,95%), meta-analyses met willekeurige effecten werden uitgevoerd op individueel bloedverlies en transfusievolumes op studieniveau, ontleend aan twee eerder gepubliceerde meta-analyses [28,29]. Voor de uitkomst van een hysterectomie werd een meta-analyse met een vast effect toegepast vanwege de lagere heterogeniteit (Q = 19,90, I2 = 29,64%).

De meta-analyse van de verschillen in gemiddeld bloedverlies tussen REBOA- en controlegroepen, gebaseerd op onderzoeken [28,29], onthulde een gepoolde schatting van -1331,46 met willekeurige effecten. ml (95% BI: -1643,21 tot -1019,71) en een uitgesproken effectgrootte (Cohen's d = -2,06). Met behulp van het gepoolde gemiddelde verschil (Δ_"pooled" ^ ) en de variantie aangepast voor heterogeniteit tussen onderzoeken (〖"SE" 〗^2+τ^2), werd de vereiste steekproefomvang als volgt berekend:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖"SE" 〗^2+τ^2 ))/(Δ_"gepoold" ^2 ) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159.06〗^2+〖292106.16〗^2 ))/(〖-1331.46〗_^2 ) = 2,81 ≈ 3 patiënten per groep

Op vergelijkbare wijze leverde een meta-analyse van verschillen in het bloedtransfusievolume, gebaseerd op 13 onderzoeken, een gepoolde schatting op van -975,10 ml (95% BI: -1224,25 tot -725,95) met een vergelijkbare effectgrootte (Cohen's d = -2,08), resulterend in in een vereiste schatting van de steekproefomvang van 2,99 (≈ 3 patiënten per groep). Deze kleine schattingen van de steekproefomvang weerspiegelen de waargenomen grote effectgroottes, waarbij de gepoolde gemiddelde verschillen substantieel zijn ten opzichte van de gepoolde standaarddeviatie, wat een hoge signaal-ruisverhouding oplevert. Deze robuustheid blijft bestaan, zelfs nadat rekening is gehouden met de grote heterogeniteit in continue uitkomsten.

Voor hysterectomiepercentages onthulde een meta-analyse met een vast effect in 15 onderzoeken een gepoolde oddsratio (OR) van 0,31 (95% BI: 0,21 tot 0,46) met een significant totaaleffect (Z= -5,84, p < 0,001)

Om de vereiste steekproefomvang voor deze uitkomst te berekenen, werden de totale verhoudingen van hysterectomiegebeurtenissen in de controlegroepen (p_(1) = 0,314) en studiegroep 〖(p〗_2 = 0,081) als volgt opgenomen:

n=((Z_(α\/2)+Z_β )^2⋅[p_1 (1-p_1 )+p_2 (1-p_2 )])/(p_1-p_2 )^2 = 41,86 ≈ 42 patiënten per groep

Het gebruik van een steekproefomvang die groter is dan de grootste geschatte vereiste (n ≈ 42 per groep) onder de belangrijkste uitkomsten zal zorgen voor voldoende kracht voor het evalueren van de impact van REBOA op het minimaliseren van bloedverlies tijdens keizersneden bij patiënten met placenta accreta-spectrumstoornissen, waarbij op adequate wijze rekening wordt gehouden met de detectie van eerder gerapporteerde effectgroottes met een significantieniveau (α) 0,05 en een statistische power (1-β) van 80%. Het berekende aantal monsters werd dus naar boven afgerond op 50 per groep (in totaal 100 patiënten).

Diagnostische methoden Alle patiënten zullen klinische en anamnestische procedures voor het verzamelen van gegevens ondergaan (interview met de patiënt voor identificatie van de belangrijkste klachten, medische voorgeschiedenis en het uitvoeren van extern verloskundig onderzoek) (Tabel 1).

Na het algemeen onderzoek wordt laboratoriumonderzoek (CBC, biochemisch bloedonderzoek, stollingstesten en trombo-elastografie) uitgevoerd. Op de afdeling transfusiologie van het UMC zal trombo-elastografie worden uitgevoerd met behulp van de TEG5000 Haemonetics 2017 trombo-elastograaf. Tromboelastograaf (TEG) is een apparaat dat wordt gebruikt om de mechanische sterkte van stolselvorming te beoordelen met behulp van de interactie tussen stollingsfactoren en bloedplaatjes, wat niet kan worden beoordeeld in andere laboratoriumtests zoals coagulogram [30,31]. Een bloedtest voor trombo-elastografie zal worden afgenomen in (1) de preoperatieve periode (24 uur vóór de operatie); (2) 10 minuten na foetale extractie; (3) onmiddellijk na het sluiten van de huidwond; (4) vierentwintig uur na de operatie. De belangrijkste TEG-parameters zijn reactietijd (R), stolselvormingstijd (K), maximale amplitude (MA), alfahoek (α), percentage lysis 30 minuten na MA (Ly30) en coagulatie-index (CI; een berekende index van de totale coagulatie).

Het beoordelen van het risico op stolling zal helpen bij het voorspellen van trombo-embolische complicaties in de postoperatieve periode en het aanbevelen van adequate tromboprofylaxe.

Om de diagnose van PAS-stoornissen te bevestigen, zal echografie worden gebruikt. De belangrijkste echografiesignalen van placenta accreta zijn: lacunes in de placenta, verdwijning van de normale hypo-echoïsche retroplacentale zone, abnormale structuur van de grens tussen de baarmoeder en de blaaswand, pathologisch patroon van de bloedstroom met kleuren-Doppler-mapping. Verlies van de hypo-echoïsche retroplacentale zone en subplacentale hypervascularisatie komen vaker voor bij placenta increta, terwijl vasculaire lacunes en "uteriene hernia" geassocieerd zijn met placenta percreta. De echografie wordt uitgevoerd met behulp van een Philips-echografieapparaat, uitgerust met een vaginale sonde van 9,4 Hz en een convexe sonde van 5,1 Hz met Doppler.

MRI van de bekkenorganen zonder contrast om de diagnose en de mate van placenta accreta te bevestigen bij plaatsing van de placenta op de achterwand, vermoedelijke placenta percreta, onbevredigende visualisatie met echografie (bij zwaarlijvige vrouwen), ook om angiometrische parameters van de abdominale aorta te bepalen vóór endovasculaire interventie. MRI-diagnostiek wordt uitgevoerd met behulp van het PHILIPS Ingenia 3.0 T-apparaat.

Pathohistologisch onderzoek van de placenta en eventueel gereseceerd baarmoederweefsel zal worden uitgevoerd na een keizersnede om het placenta accreta spectrum syndroom te bevestigen [32,33]. Histologisch onderzoek zal de diagnose van placenta accreta bevestigen door uitgebreide gebieden met ontbrekende decidua tussen de placenta en het myometrium. Deze kunnen bestaan ​​uit een gebied met placentavlokken die rechtstreeks aan het myometrium zijn gehecht, of een abnormale implantatie met een laagje fibrinoïde en tussenliggende trofoblast tussen de placentavlokken en het myometrium. In gevallen van placenta accreta kan differentiatie van deciduale cellen en extravilleuze trofoblastcellen een uitdaging zijn. Er wordt niet verwacht dat myometrium dunner wordt. In tegenstelling tot placenta accreta is bij placenta increta sprake van de aanwezigheid van chorionvilli in het myometrium met verdund myometrium. Voor placenta percreta is geen overblijvend myometrium geïdentificeerd; kleurstof aanwezig op weefsel verkregen uit een gebied dat verdacht is voor placenta percreta. Invasie door de myometriumwand wordt herkend in het gebied van percreta of villous weefsel grenzend aan extra-uteriene structuren (blaas) [32,33].

Interventies REBOA. In de operatiekamer wordt een patiënt op de operatietafel geplaatst (rugligging). Na passende sanering van het operatieveld, onder plaatselijke verdoving S. Lidocaïne 1% - 10 ml, wordt de rechter femorale slagader aangeprikt onder echografische begeleiding. Er wordt een introducer met de juiste diameter geïnstalleerd en gewassen met gehepariniseerde zoutoplossing. Een flexibele of semi-flexibele ballon met de juiste diameter wordt onder echografie in het lumen van de aorta Zone IIIa (proximale zone) geïnstalleerd (Figuur 2). Daarna zal een team van verloskundigen een keizersnede en extractie van de foetus uitvoeren. Op het moment van extractie van de foetus wordt de ballon in het lumen van de aorta opgeblazen met een zoutoplossing met behulp van een injectiespuit van 20 ml [16,34-36]. Ter controle zal handmatige controle worden uitgevoerd op de afwezigheid van pulsatie in de gemeenschappelijke dijbeenslagaders aan beide zijden. De maximale opblaastijd van de ballon bedraagt ​​15 minuten. Indien nodig kan de ballon herhaaldelijk worden opgeblazen, met een pauze van 5 minuten tussen perioden van aorta-occlusie. Aan het einde van de hoofdfase van de operatie wordt de ballon stap voor stap leeggelaten onder controle van een invasieve bloeddrukmeting. De introducer wordt verwijderd met behulp van hechtapparatuur en handmatige compressie van de prikplaats gedurende 10 minuten. Aan het einde wordt een aseptisch drukverband aangebracht.

Een keizersnede-operatie zal worden uitgevoerd volgens de standaardprocedure volgens de nationale richtlijn over ‘keizersnede’ die wordt gebruikt in de NRCMC [37].

Ethische overwegingen Alle potentiële deelnemers aan het onderzoek zullen een expliciete uitleg krijgen over de onderzoeksdoelen, procedures en mogelijke uitkomsten. Na de gedetailleerde uitleg zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van patiënten die ermee instemmen om aan dit onderzoek deel te nemen. Het onderzoek werd op 10.11.2023 goedgekeurd door de Institutioneel Ethische Raad van het Universitair Medisch Centrum, protocol #2023/01-028.

Terugtrekking van de patiënt Elke studiedeelnemer die niet langer akkoord gaat met deelname aan dit onderzoek, kan zich op elk moment terugtrekken zonder gevolgen voor de daaropvolgende gezondheidszorg. Gegevens van patiënten die besloten hebben zich uit het onderzoek terug te trekken, zullen niet worden geanalyseerd.

Statistische analyse Statistische analyses omvatten zowel beschrijvende als inferentiële methoden. Basiskarakteristieken van de onderzoekspopulatie zullen worden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) of mediaan met interkwartielbereik (IQR) voor continue variabelen, en als frequenties en percentages voor categorische variabelen. Inferentiële analyses zullen groepsverschillen in belangrijke uitkomsten vergelijken met behulp van t-tests van onafhankelijke steekproeven voor normaal verdeelde gegevens of Mann-Whitney U-tests voor niet-normaal verdeelde gegevens. Categorische uitkomsten zullen worden beoordeeld met behulp van Pearson's χ²-test of Fisher's exact-test, indien van toepassing. Voor vergelijkingen met meerdere groepen zullen eenzijdige variantieanalyse (ANOVA) of Kruskal-Wallis-tests worden gebruikt, afhankelijk van de gegevensverdeling.

Om het effect van REBOA te kwantificeren en daarbij rekening te houden met mogelijke verstorende factoren, zullen regressiemodellen worden gebruikt voor continue uitkomsten, en zullen classificatiemodellen categorische uitkomsten zoals hysterectomie of complicaties analyseren. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van Python, waarbij gebruik wordt gemaakt van de Statsmodels (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) en Scikit-learn (v1.3.0) bibliotheken voor inferentiële statistieken en modellering; NumPy (v2.1.3) en Panda's (v2.1.1) voor gegevensverwerking; en Matplotlib (v3.8.1) en Seaborn (v0.13.2) voor datavisualisatie.