Účinnost REBOA při snižování krevních ztrát během císařského řezu u pacientek s PAS

Návrh studie a prostředí studie Půjde o prospektivní, randomizovanou kontrolovanou studii (RCT), která bude zkoumat nadřazenost REBOA v kombinaci s císařským řezem ve srovnání s tradičním císařským řezem u těhotných žen s poruchami PAD. Studie, která bude probíhat v Národním výzkumném centru pro matky a děti (NRCMC), University Medical Center (UMC), Astana, Kazachstán. NRCMC je přední specializovaná instituce terciární péče v oboru porodnictví a gynekologie v Kazachstánu. Nemocnice má dostatečné zkušenosti v oblasti vědeckého výzkumu a silnou technickou a personální základnu. Všechny nemocnice UMC jsou navíc součástí klastru Nazarbayev University Medical (NU Medicine), který zaměstnává přední profesory a výzkumníky v oboru porodnictví a gynekologie. V centru je oddělení funkční diagnostiky a intervenční radiologie s vysoce kvalifikovanými odborníky, kteří byli vyškoleni na mezinárodní úrovni. NRCMC má všechna klinická oddělení pro příjem pacientů a řádnou zdravotní péči, nepřetržitou službu porodníků-gynekologů a anesteziologů-resuscitátorů. Diagnostické oddělení disponuje ultrazvukovými přístroji s možností dopplerovského skenování (Philips, s vaginální sondou 9,4 Hz a konvexní sondou 5,1 Hz s Dopplerem) a přístrojem pro magnetickou rezonanci (MRI), (PHILIPS Ingenia 3,0 T). Transfuziologické oddělení NRCMC disponuje tromboelastografickým přístrojem TEG5000 doplněným o počítač a tiskárnu Haemonetics 2017.

Studijní subjekty Populaci studie budou tvořit těhotné ženy, které budou přijaty do NRCMC UMC pro císařský řez z důvodu placenty previa komplikované poruchami PAS. Předměty studia budou rozděleny na případy a kontroly. Následující kritéria pro zařazení budou dodržována pro skupinu případů: (1) jednočetné těhotenství ve 34. týdnu gestace nebo více, (2) věk 18 až 45 let, (3) potvrzená diagnóza spektra placenty accreta, (4) indikace k plánovanému císařskému řezu sekce, (5) souhlas s uzávěrem aortálního balónku při císařském řezu. Do kontrolní skupiny budou zařazeny ženy, které nebudou souhlasit s provedením okluze aortálního balónku při císařském řezu.

Následující vylučovací kritéria budou dodržována pro případovou i kontrolní skupinu: (1) těhotné pacientky v gestačním věku ˂ 34 týdnů gelovatění, (2) vícečetné těhotenství, (3) nutnost urgentního císařského řezu, (4) koagulopatie ( známá koagulopatie, ženy s abnormálním výchozím aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (aPTT), protrombinovým časem (PT), mezinárodním normalizačním poměrem (INR) před operací). Kromě toho budou vyloučeni pacienti užívající protidestičkové a antikoagulační léky se známou anamnézou trombotických příhod.

Proces náboru Nábor účastníků studie bude probíhat od prosince 2024 do prosince 2025. Subjekty, které splňují kritéria způsobilosti, budou náhodně přiřazeny buď do intervenční skupiny (císařský řez + REBOA) nebo do skupiny s tradiční léčbou (kontrolní skupina) (císařský řez). Bude použita jednoduchá metoda randomizace (obrázek 1). Randomizace bude založena na „jediné sekvenci náhodných přiřazení známé jako jednoduchá randomizace“ [27]. Tato technika zachovává úplnou náhodnost přiřazení osoby do určité skupiny. Postup randomizace zahrnuje použití zamíchaného balíčku karet (lichá – intervenční skupina, sudá – kontrolní skupina) [27]. Randomizace bude provedena po náboru pacientů, kdy jsou cíle studie a očekávané výsledky zveřejněny patentům a je podepsán informovaný souhlas odpovědným členem projektového týmu.

Výpočet velikosti vzorku K odhadu požadované velikosti vzorku byly velikosti účinku pro tři hlavní výsledky (průměrná intraoperační krevní ztráta, objem krevní transfuze a míra hysterektomie) odvozeny z předchozích studií zkoumajících dopad REBOA na snížení krevních ztrát během císařských řezů u pacientek s poruchy spektra placenty accreta. Vzhledem ke značné heterogenitě ve velikosti účinku napříč studiemi (I2 pro průměrný rozdíl krevních ztrát = 94,89 % a I2 pro průměrný objem transfuze = 86,95 %), metaanalýzy náhodných účinků byly provedeny na úrovni jednotlivých studií krevních ztrát a objemů transfuze extrahovaných ze dvou dříve publikovaných metaanalýz [28,29]. Pro výsledek hysterektomie byla použita metaanalýza s fixním účinkem kvůli nižší heterogenitě (Q = 19,90, I2 = 29,64 %).

Metaanalýza rozdílů střední ztráty krve mezi REBOA a kontrolními skupinami založená na studiích [28,29] odhalila souhrnný odhad náhodných účinků -1331,46 ml (95% CI: -1643,21 až -1019,71) a výraznou velikost účinku (Cohenovo d = -2,06). Pomocí sdruženého průměrného rozdílu (Δ_"sdružené" ^ ) a rozptylu upraveného o heterogenitu mezi studiemi (〖"SE" 〗^2+τ^2) byla požadovaná velikost vzorku vypočtena následovně:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖"SE" 〗^2+τ^2 ))/(Δ_"pooled" ^2 ) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159,06〗^2+〖292106,16〗^2 ))/(〖-1331,46〗_^2 ) = 2,81 ≈ 3 pacienti na skupinu

Podobně metaanalýza rozdílů v objemu krevní transfuze, založená na 13 studiích, poskytla souhrnný odhad -975,10 ml (95% CI: -1224,25 až -725,95) s podobnou velikostí účinku (Cohenovo d = -2,08). v požadovaném odhadu velikosti vzorku 2,99 (≈ 3 pacienti na skupinu). Tyto malé odhady velikosti vzorku odrážejí pozorované velké velikosti účinku, kde jsou sdružené průměrné rozdíly podstatné vzhledem ke sdružené směrodatné odchylce, což vede k vysokému poměru signálu k šumu. Tato robustnost přetrvává i po zohlednění vysoké heterogenity v průběžných výsledcích.

Pokud jde o četnost hysterektomie, metaanalýza fixního účinku v 15 studiích odhalila sdružený poměr šancí (OR) 0,31 (95% CI: 0,21 až 0,46) s významným celkovým účinkem (Z= -5,84, p < 0,001)

Pro výpočet požadované velikosti vzorku pro tento výsledek byly celkové podíly případů hysterektomie v kontrolních skupinách (p_(1) = 0,314) a studijní skupině 〖(p〗_2 = 0,081) zahrnuty následovně:

n=((Z_(α\/2)+Z_β)^2⋅[p_1 (1-p_1)+p_2 (1-p_2)])/(p_1-p_2)^2 = 41,86 ≈ 42 pacientů na skupinu

Použití velikosti vzorku větší, než je největší odhadovaný požadavek (n ≈ 42 na skupinu) mezi hlavními výsledky, zajistí dostatečnou sílu pro vyhodnocení dopadu REBOA na minimalizaci krevních ztrát během císařských řezů u pacientů s poruchami spektra placenta accreta, odpovídajícím způsobem zohlední detekci dříve uváděných velikostí účinků s hladinou významnosti (α) 0,05 a statistickou silou (1-β) 80 %. Vypočítaný počet velikostí vzorků byl tedy zaokrouhlen nahoru na 50 na skupinu (celkem 100 pacientů).

Diagnostické metody Všechny pacientky podstoupí procedury sběru klinických a anamnestických dat (rozhovor s pacientem k identifikaci hlavních potíží, anamnézy a provedení externího porodnického vyšetření), (tabulka 1).

Po celkovém vyšetření budou provedeny laboratorní testy (CBC, biochemický krevní test, koagulační testy a tromboelastografie). Tromboelastografie bude provedena na transfuziologickém oddělení UMC pomocí tromboelastografu TEG5000 Haemonetics 2017. Tromboelastograf (TEG) je přístroj používaný k hodnocení mechanické síly tvorby sraženiny pomocí interakce mezi koagulačními faktory a trombocyty, kterou nelze hodnotit jinými laboratorními testy, jako je koagulogram [30,31]. Krevní test na tromboelastografii bude proveden v (1) předoperačním období (24 hodin před operací); (2) 10 minut po extrakci plodu; (3) ihned po uzavření kožní rány; (4) dvacet čtyři hodin po operaci. Mezi klíčové parametry TEG patří reakční doba (R), doba tvorby sraženiny (K), maximální amplituda (MA), úhel alfa (α), procento lýzy 30 minut po MA (Ly30) a koagulační index (CI; vypočítaný index celkového koagulace).

Posouzení rizika koagulace pomůže predikovat tromboembolické komplikace v pooperačním období a doporučit adekvátní tromboprofylaxi.

K potvrzení diagnózy poruch PAS bude použito ultrazvukové vyšetření. Hlavními ultrazvukovými příznaky placenty accreta jsou: placentární lakuny, vymizení normální hypoechogenní retroplacentární zóny, abnormální struktura hranice mezi dělohou a stěnou močového měchýře, patologický obraz toku krve s barevným dopplerovským mapováním. Ztráta hypoechogenní retroplacentární zóny a subplacentární hypervaskularizace jsou častější u placenty increta, zatímco cévní lakuny a „uterinní hernie“ jsou spojeny s placentou percreta. Ultrazvuková diagnostika bude prováděna pomocí ultrazvukového přístroje Philips, vybaveného vaginální sondou 9,4 Hz a konvexní sondou 5,1 Hz s Dopplerem.

MRI pánevních orgánů bez kontrastu k potvrzení diagnózy a stupně placenty accreta v případě umístění placenty na zadní stěně, podezření na placenta percreta, nevyhovující vizualizace ultrazvukem (u obézních žen), také ke stanovení angiometrických parametrů břišní aorty před endovaskulární intervencí. MRI diagnostika bude prováděna pomocí přístroje PHILIPS Ingenia 3.0 T.

Po císařském řezu bude provedeno patohistologické vyšetření placenty a eventuálně resekované děložní tkáně k potvrzení syndromu placenta accreta spektra [32,33]. Histologické vyšetření potvrdí diagnózu placenta accreta rozšířenými oblastmi chybějících decidua mezi placentou a myometriem. Ty mohou zahrnovat oblast s placentárními klky připevněnými přímo k myometriu nebo abnormální implantaci s povlakem fibrinoidu a intervenujícího trofoblastu mezi placentárními klky a myometriem. V případech placenty accreta může být diferenciace deciduálních buněk a extravilózních trofoblastických buněk náročná. Nepředpokládá se ztenčení myometria. Na rozdíl od placenta accreta u případů placenta increta přítomnost choriových klků v myometriu se ztenčeným myometriem. Pro placentu percreta není identifikováno žádné zbývající myometrium, barvivo přítomné na tkáni získané z oblasti podezřelé z placenty percreta. Invaze přes stěnu myometria je rozpoznána v oblasti perkrety nebo vilózní tkáně sousedící s extrauterinními strukturami (močový měchýř) [32,33].

Zásahy REBOA. Na operačním sále bude pacient umístěn na operační stůl (poloha na zádech). Po vhodné sanitaci operačního pole v lokální anestezii S. lidokain 1% - 10 ml bude pod ultrazvukovým vedením punktována pravá společná femorální tepna. Nainstaluje se zavaděč odpovídajícího průměru a promyje se heparinizovaným fyziologickým roztokem. Pod ultrazvukovým vedením bude do lumenu aorty zóny IIIa (proximální zóna) (obrázek 2) instalován poddajný nebo semipoddajný balónek příslušného průměru. Poté tým porodníků provede císařský řez a extrakci plodu. V době extrakce plodu bude balónek nafouknut v lumen aorty fyziologickým roztokem pomocí 20ml injekční stříkačky [16,34-36]. Pro kontrolu bude provedena manuální kontrola absence pulsace ve společných femorálních tepnách na obou stranách. Maximální doba nafouknutí balónku bude 15 minut. V případě potřeby lze balónek nafouknout opakovaně, s přestávkou 5 minut mezi periodami uzávěru aorty. Na konci hlavní fáze operace bude balónek postupně vyfukován pod kontrolou invazivního měření krevního tlaku. Zavaděč bude odstraněn pomocí šicích zařízení a ruční komprese místa vpichu po dobu 10 minut. Na závěr bude aplikován aseptický tlakový obvaz.

Operace císařského řezu bude provedena standardním postupem podle národních doporučení pro „císařský řez“ používaných v NRCMC [37].

Etická hlediska Všichni potenciální účastníci studie obdrží explicitní vysvětlení cílů studie, postupů a potenciálních výsledků. Po podrobném vysvětlení bude získán písemný informovaný souhlas od pacientů, kteří souhlasí s účastí v této studii. Studie byla schválena Institucionální etickou radou Univerzitního lékařského centra dne 10.11.2023, protokol #2023/01-028.

Odstoupení pacienta Každý účastník studie, který již nesouhlasí s účastí v této studii, může kdykoli odstoupit, aniž by to mělo důsledky pro jeho následnou zdravotní péči. Data pacientů, kteří se rozhodli být ze studie vyřazeni, nebudou analyzována.

Statistická analýza Statistické analýzy budou zahrnovat jak deskriptivní, tak inferenční metody. Základní charakteristiky studované populace budou shrnuty jako průměr ± standardní odchylka (SD) nebo medián s interkvartilním rozsahem (IQR) pro spojité proměnné a jako frekvence a procenta pro kategorické proměnné. Inferenční analýzy budou porovnávat skupinové rozdíly v hlavních výsledcích pomocí nezávislých výběrových t-testů pro normálně distribuovaná data nebo Mann-Whitney U testů pro nenormálně distribuovaná data. Kategorické výsledky budou hodnoceny pomocí Pearsonova χ² testu nebo Fisherova exaktního testu, podle potřeby. Pro víceskupinová srovnání bude použita jednocestná analýza rozptylu (ANOVA) nebo Kruskal-Wallisův test v závislosti na distribuci dat.

Ke kvantifikaci účinku REBOA při úpravě o potenciální zmatky budou použity regresní modely pro kontinuální výsledky a klasifikační modely budou analyzovat kategorické výsledky, jako je hysterektomie nebo komplikace. Statistické analýzy budou prováděny pomocí Pythonu s využitím Statsmodels (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) a Scikit-learn (v1.3.0) knihovny pro odvozenou statistiku a modelování; NumPy (v2.1.3) a Pandy (v2.1.1) pro manipulaci s daty; a Matplotlib (v3.8.1) a Seaborn (v0.13.2) pro vizualizaci dat.