Effektiviteten av REBOA for å redusere blodtap under keisersnitt hos pasienter med PAS

Studiedesign og studiemiljø Dette vil være en prospektiv, randomisert kontrollert studie (RCT) som skal undersøke overlegenheten til REBOA i kombinasjon med keisersnitt sammenlignet med tradisjonelle keisersnitt for gravide med PAD-lidelser. Studien som vil finne sted i National Research Center for Mother and Children (NRCMC), University Medical Center (UMC), Astana, Kasakhstan. NRCMC er en ledende spesialistinstitusjon for tertiærpleie innen obstetrikk og gynekologi i Kasakhstan. Sykehuset har tilstrekkelig erfaring innen vitenskapelig forskning, og en sterk teknisk- og personellbase. Dessuten er alle UMC-sykehus en del av Nazarbayev University Medical cluster (NU Medicine), som sysselsetter ledende professorer og forskere innen obstetrikk og gynekologi. Senteret har en avdeling for funksjonell diagnostikk og intervensjonsradiologi med høyt kvalifiserte spesialister som er utdannet på internasjonalt nivå. NRCMC har alle kliniske enheter for pasientinnleggelse og forsvarlig helsehjelp, døgnkontinuerlig tjeneste for fødselsleger-gynekologer og anestesiologer-resuscitatorer. Diagnostisk avdeling har ultralydmaskiner med Doppler-skanningsmulighet (Philips, med 9,4 Hz vaginal sonde og 5,1 Hz konveks sonde med Doppler) og magnetisk resonansavbildningsmaskin (MRI), (PHILIPS Ingenia 3.0 T). Transfusiologiavdelingen til NRCMC har en TEG5000 tromboelastograf-enhet komplett med en datamaskin og en Haemonetics 2017-skriver.

Studiepersoner Studiepopulasjonen vil bestå av gravide kvinner som vil bli innlagt på NRCMC ved UMC for keisersnitt på grunn av placenta previa komplisert av PAS-lidelser. Studieemner vil bli delt inn i saker og kontroller. Følgende inklusjonskriterier vil bli fulgt for case-gruppen: (1) enslig graviditet ved 34 ukers svangerskap eller mer, (2) alder 18 til 45 år, (3) bekreftet diagnose av placenta accreta spectrum, (4) indikasjon for elektiv keisersnitt seksjon, (5) samtykke til aortaballongokklusjon ved keisersnitt. Kvinner som ikke vil gå med på å gjennomgå aortaballongokklusjonsprosedyren under keisersnitt vil bli inkludert i kontrollgruppen.

Følgende eksklusjonskriterier vil bli fulgt for både case- og kontrollgruppene: (1) gravide pasienter i svangerskapsalderen ˂ 34 uker med gelering, (2) flerfoldsgraviditet, (3) behov for akutt keisersnitt, (4) koagulopati ( kjent koagulopati, kvinner med unormal baseline-aktivert partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), internasjonal normaliseringsratio (INR) før operasjonen). I tillegg vil pasienter på blodplatehemmende og antikoagulerende legemidler med kjent historie med trombotiske hendelser ekskluderes.

Rekrutteringsprosess Rekrutteringen av studiedeltaker vil bli utført fra desember 2024 til desember 2025. Forsøkspersoner som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil bli tilfeldig fordelt til enten intervensjonsgruppen (keisersnitt + REBOA) eller til tradisjonell behandlingsgruppe (kontrollgruppe) (keisersnitt). En enkel randomiseringsmetode vil bli brukt (figur 1). Randomisering vil være basert på en «enkelt sekvens av tilfeldige oppdrag kjent som enkel randomisering» [27]. Denne teknikken opprettholder fullstendig tilfeldighet i tildelingen av en person til en bestemt gruppe. Randomiseringsprosedyren inkluderer bruk av en stokk med kort (oddetall - intervensjonsgruppe, partall - kontrollgruppe) [27]. Randomiseringen vil bli utført etter pasientenes rekruttering, når studiens mål og forventede resultater er avslørt til et patent og et informert samtykke er signert, av det ansvarlige prosjektteammedlemmet.

Beregning av prøvestørrelse For å estimere den nødvendige prøvestørrelsen, ble effektstørrelser for tre hovedutfall (gjennomsnittlig intraoperativt blodtap, blodtransfusjonsvolum og hysterektomifrekvens) utledet fra tidligere studier som undersøkte effekten av REBOA på å redusere blodtap under keisersnitt hos pasienter med placenta accreta spektrum lidelser. På grunn av betydelig heterogenitet i effektstørrelsene på tvers av studier (I2 for gjennomsnittlig blodtapsforskjell = 94,89 % og I2 for gjennomsnittlig transfusjonsvolum = 86,95 %), metaanalyser med tilfeldige effekter ble utført på individuelt blodtap på studienivå og transfusjonsvolumer hentet fra to tidligere publiserte metaanalyser [28,29]. For utfall av hysterektomi ble en metaanalyse med fast effekt brukt på grunn av lavere heterogenitet (Q = 19,90, I2 = 29,64 %).

Metaanalysen av gjennomsnittlig blodtapsforskjeller mellom REBOA og kontrollgruppene, basert på studier [28,29], avslørte et tilfeldig effekt-estimat på -1331,46 ml (95 % KI: -1643,21 til -1019,71) og en uttalt effektstørrelse (Cohens d = - 2,06). Ved å bruke den samlede gjennomsnittlige forskjellen (Δ_"pooled" ^ ) og varians justert for heterogenitet mellom studiene (〖"SE" 〗^2+τ^2), ble den nødvendige prøvestørrelsen beregnet som følger:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖"SE" 〗^2+τ^2 ))/(Δ_"poolet" ^2) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159.06〗^2+〖292106.16〗^2 ))/(〖-1331.46〗_^2 ) = 2.81 ≈ 3 pasienter per gruppe

Tilsvarende ga en metaanalyse av forskjeller i blodtransfusjonsvolum, basert på 13 studier, et samlet estimat på -975,10 ml (95 % KI: -1224,25 til -725,95) med en lignende effektstørrelse (Cohens d = - 2,08), noe som resulterte i i et nødvendig utvalgsstørrelsesestimat på 2,99 (≈ 3 pasienter per gruppe). Disse små prøvestørrelsesestimatene gjenspeiler de store effektstørrelsene som er observert, der de samlede gjennomsnittlige forskjellene er betydelige i forhold til det samlede standardavviket, noe som gir et høyt signal-til-støyforhold. Denne robustheten vedvarer selv etter å ha tatt høyde for høy heterogenitet i kontinuerlige utfall.

For hysterektomifrekvenser viste metaanalyse med fast effekt på tvers av 15 studier en pooled odds ratio (OR) på 0,31 (95 % KI: 0,21 til 0,46) med en signifikant total effekt (Z= -5,84, p < 0,001)

For å beregne den nødvendige prøvestørrelsen for dette utfallet, ble de totale andelene av hysterektomihendelser i kontrollgruppene (p_(1 ) = 0,314) og studiegruppen 〖(p〗_2 = 0,081) inkorporert som følger:

n=((Z_(α\/2)+Z_β )^2⋅[p_1 (1-p_1 )+p_2 (1-p_2 )])/(p_1-p_2 )^2 = 41,86 ≈ 42 pasienter per gruppe

Bruk av en prøvestørrelse som er større enn det største estimerte behovet (n ≈ 42 per gruppe) blant de viktigste resultatene vil sikre tilstrekkelig kraft til å evaluere virkningen av REBOA for å minimere blodtap under keisersnitt hos pasienter med placenta accreta spektrum lidelser, tilstrekkelig redegjørelse for deteksjonen av tidligere rapporterte effektstørrelser med et signifikansnivå (α) 0,05 og en statistisk potens (1-β) på 80 %. Dermed ble det beregnede antall prøvestørrelser rundet opp til 50 per gruppe (totalt 100 pasienter).

Diagnostiske metoder Alle pasienter vil gjennomgå kliniske og anamnestiske datainnsamlingsprosedyrer (pasientintervju for identifisering av hovedplager, tidligere sykehistorie og utførelse av ekstern obstetrisk undersøkelse), (tabell 1).

Laboratorietester (CBC, biokjemisk blodprøve, koagulasjonsprøver og tromboelastografi) vil bli utført etter den generelle undersøkelsen. Tromboelastografi vil bli utført ved transfusiologisk avdeling ved UMC ved hjelp av TEG5000 Haemonetics 2017 tromboelastograf. Tromboelastograf (TEG) er en enhet som brukes til å vurdere den mekaniske styrken til koageldannelse ved bruk av interaksjonen mellom koagulasjonsfaktorer og blodplater, som ikke kan vurderes i andre laboratorietester som koagulogram [30,31]. En blodprøve for tromboelastografi vil bli tatt i (1) den preoperative perioden (24 timer før operasjonen); (2) 10 minutter etter føtal ekstraksjon; (3) umiddelbart etter lukking av hudsåret; (4) tjuefire timer etter operasjonen. Viktige TEG-parametere inkluderer reaksjonstid (R), koageldannelsestid (K), maksimal amplitude (MA), alfavinkel (α), prosent lysis 30 minutter etter MA (Ly30), og koagulasjonsindeks (CI; en beregnet indeks av total koagulasjon).

Vurdering av risikoen for koagulasjon vil bidra til å forutsi tromboemboliske komplikasjoner i den postoperative perioden og anbefale adekvat tromboprofylakse.

Ultralydundersøkelse vil bli brukt for å bekrefte diagnosen PAS-lidelser. De viktigste ultralydtegnene på placenta accreta er: lakune i placenta, forsvinning av den normale hypoekkoiske retroplacentale sonen, unormal struktur av grensen mellom livmoren og blæreveggen, patologisk mønster av blodstrøm med farge-dopplerkartlegging. Tap av den hypoekkoiske retroplacentale sonen og subplacental hypervaskularisering er mer vanlig i placenta increta, mens vaskulære lakuner og "uterin brokk" er assosiert med placenta percreta. Ultralyddiagnostikk vil bli utført ved hjelp av en Philips ultralydmaskin, utstyrt med en 9,4 Hz vaginal sonde og en 5,1 Hz konveks sonde med Doppler.

MR av bekkenorganene uten kontrast for å bekrefte diagnosen og graden av placenta accreta ved placenta plassering på bakveggen, mistenkt placenta percreta, utilfredsstillende visualisering med ultralyd (hos overvektige kvinner), også for å bestemme angiometriske parametere for abdominal aorta før endovaskulær intervensjon. MR-diagnostikk vil bli utført med PHILIPS Ingenia 3.0 T-enheten.

Patohistologisk undersøkelse av placenta og eventuelt resekert livmorvev vil bli utført etter keisersnitt for å bekrefte placenta accreta spectrum syndrome [32,33]. Histologisk undersøkelse vil bekrefte diagnosen placenta accreta ved utvidede områder med manglende decidua mellom placenta og myometrium. Disse kan omfatte et område med placentavilli festet direkte til myometrium eller unormal implantasjon med et belegg av fibrinoid og mellomliggende trofoblast mellom placentavilli og myometrium. I tilfeller av placenta accreta kan differensiering av decidualceller og ekstravilløse trofoblastiske celler være utfordrende. Myometrium forventes ikke å bli tynnet ut. I motsetning til placenta accreta, for placenta increta tilfeller tilstedeværelse av chorionvilli i myometrium med fortynnet myometrium. For placenta percreta er ingen gjenværende myometrium identifisert, fargestoff tilstede på vev oppnådd fra område som er mistenkelig for placenta percreta. Invasjon gjennom myometrieveggen gjenkjennes i området av percreta eller villøst vev ved siden av ekstrauterine strukturer (blæren) [32,33].

Intervensjoner REBOA. På operasjonsstuen vil en pasient bli plassert på operasjonsbordet (ryggleie). Etter passende sanering av operasjonsfeltet, under lokalbedøvelse S. Lidocaine 1% - 10 ml, vil høyre felles femoral arterie bli punktert under ultralydveiledning. En innføringsanordning med passende diameter vil bli installert og vasket med heparinisert saltvann. En kompatibel eller semi-kompatibel ballong med passende diameter vil bli installert i lumen av aorta Sone IIIa (proksimal sone), (Figur 2) under ultralydveiledning. Etter det vil et team av fødselsleger utføre keisersnitt og ekstraksjon av fosteret. På tidspunktet for fosterekstraksjon vil ballongen blåses opp i lumen av aorta med saltvann ved bruk av en 20 ml injeksjonssprøyte [16,34-36]. Manuell kontroll for fravær av pulsering i felles femorale arterier på begge sider vil bli utført for kontroll. Maksimal oppblåsningstid for ballongen vil være 15 minutter. Om nødvendig kan ballongen blåses opp gjentatte ganger, med en pause på 5 minutter mellom perioder med aortaokklusjon. På slutten av hovedstadiet av operasjonen vil ballongen tømmes trinn for trinn under kontroll av invasiv blodtrykksmåling. Introduseren fjernes ved hjelp av sutureringsutstyr og manuell komprimering av stikkstedet i 10 minutter. En aseptisk trykkbandasje påføres på slutten.

Keisersnittskirurgi vil bli utført i henhold til standardprosedyren etter den nasjonale retningslinjen for "keisersnitt" brukt i NRCMC [37].

Etiske vurderinger Alle potensielle studiedeltakere vil motta en eksplisitt forklaring på studiens mål, prosedyrer og potensielle resultater. Etter de detaljerte forklaringene vil det innhentes skriftlig informert samtykke fra pasienter som godtar å delta i denne studien. Studien ble godkjent av Institutional Ethical Board ved University Medical Center 10.11.2023, protokoll #2023/01-028.

Pasientuttak Enhver studiedeltaker som ikke lenger godtar å delta i denne studien kan trekke seg når som helst uten konsekvenser for deres påfølgende helsehjelp. Data fra pasienter som bestemte seg for å trekke seg fra studien vil ikke bli analysert.

Statistisk analyse Statistiske analyser vil inkludere både deskriptive og konklusjonelle metoder. Baseline-karakteristikker for studiepopulasjonen vil bli oppsummert som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) eller median med interkvartilt område (IQR) for kontinuerlige variabler, og som frekvenser og prosenter for kategoriske variabler. Inferensielle analyser vil sammenligne gruppeforskjeller i hovedutfall ved å bruke uavhengige t-tester for normalfordelte data eller Mann-Whitney U-tester for ikke-normalfordelte data. Kategoriske utfall vil bli vurdert ved å bruke Pearsons χ²-test eller Fishers eksakte test, etter behov. For multi-gruppe sammenligninger vil enveis variansanalyse (ANOVA) eller Kruskal-Wallis tester bli brukt, avhengig av datadistribusjon.

For å kvantifisere effekten av REBOA mens man justerer for potensielle konfoundere, vil regresjonsmodeller bli brukt for kontinuerlige utfall, og klassifikasjonsmodeller vil analysere kategoriske utfall som hysterektomi eller komplikasjoner. Statistiske analyser vil bli utført ved hjelp av Python, ved å utnytte Statsmodellene (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) og Scikit-learn (v1.3.0) biblioteker for inferensiell statistikk og modellering; NumPy (v2.1.3) og pandaer (v2.1.1) for datahåndtering; og Matplotlib (v3.8.1) og Seaborn (v0.13.2) for datavisualisering.