Effektiviteten av REBOA för att minska blodförlust under kejsarsnitt hos patienter med PAS

Studiedesign och studiemiljö Detta kommer att vara en prospektiv, randomiserad kontrollerad studie (RCT) som kommer att undersöka överlägsenheten av REBOA i kombination med kejsarsnitt jämfört med traditionellt kejsarsnitt för gravida kvinnor med PAD-störningar. Studien som kommer att äga rum i National Research Center for Mother and Children (NRCMC), University Medical Center (UMC), Astana, Kazakstan. NRCMC är en ledande specialiserad institution inom tertiärvård inom obstetrik och gynekologi i Kazakstan. Sjukhuset har tillräcklig erfarenhet inom området vetenskaplig forskning och en kraftfull teknik- och personalbas. Dessutom är alla UMC-sjukhus en del av Nazarbayev University Medical cluster (NU Medicine), som sysselsätter ledande professorer och forskare inom området obstetrik och gynekologi. Centret har en avdelning för funktionell diagnostik och interventionell radiologi med högt kvalificerade specialister som har utbildats på internationell nivå. NRCMC har alla kliniska enheter för patientmottagning och korrekt sjukvård, 24/7 tjänstgöring av obstetriker-gynekologer och anestesiologer-resuscitatorer. Diagnostikavdelningen har ultraljudsapparater med möjlighet till dopplerskanning (Philips, med en 9,4 Hz vaginalsond och en 5,1 Hz konvex sond med Doppler) och magnetisk resonanstomografi (MRT), (PHILIPS Ingenia 3,0 T). Transfusiologiavdelningen på NRCMC har en TEG5000 tromboelastografenhet komplett med en dator och en Haemonetics 2017-skrivare.

Studiepersoner Studiepopulationen kommer att bestå av gravida kvinnor som kommer att tas in på NRCMC vid UMC för kejsarsnitt på grund av placenta previa komplicerad av PAS-störningar. Studieämnen kommer att delas upp i fall och kontroller. Följande inklusionskriterier kommer att följas för fallgruppen: (1) ensam graviditet vid 34 veckors graviditet eller mer, (2) ålder 18 till 45 år, (3) bekräftad diagnos av placenta accreta spectrum, (4) indikation för elektivt kejsarsnitt avsnitt, (5) samtycke till aortaballongocklusion vid kejsarsnitt. Kvinnor som inte går med på att genomgå ocklusionsproceduren för aortaballong under kejsarsnitt kommer att inkluderas i kontrollgruppen.

Följande uteslutningskriterier kommer att följas för både fall- och kontrollgrupper: (1) gravida patienter i graviditetsåldern ˂ 34 veckors gelbildning, (2) flerbördsgraviditet, (3) behov av akut kejsarsnitt, (4) koagulopati ( känd koagulopati, kvinnor med onormal baslinjeaktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), internationell normaliseringskvot (INR) före operation). Dessutom kommer patienter på trombocythämmande och antikoagulerande läkemedel med känd historia av trombotiska händelser att exkluderas.

Rekryteringsprocess Rekryteringen av studiedeltagare kommer att utföras från december 2024 till december 2025. Försökspersoner som uppfyller behörighetskriterierna kommer att slumpmässigt tilldelas antingen interventionsgruppen (kejsarsnitt + REBOA) eller till traditionell behandlingsgrupp (kontrollgrupp) (kejsarsnitt). En enkel randomiseringsmetod kommer att tillämpas (Figur 1). Randomisering kommer att baseras på en "enkel sekvens av slumpmässiga tilldelningar som kallas enkel randomisering" [27]. Denna teknik upprätthåller fullständig slumpmässighet i tilldelningen av en person till en viss grupp. Randomiseringsproceduren inkluderar användning av en blandad kortlek (udda - interventionsgrupp, jämn - kontrollgrupp) [27]. Randomiseringen kommer att utföras efter patienters rekrytering, när studiens syfte och förväntade resultat avslöjas till ett patent och ett informerat samtycke undertecknas, av den ansvariga projektteammedlemmen.

Beräkning av provstorlek För att uppskatta den erforderliga provstorleken härleddes effektstorlekarna för tre huvudresultat (genomsnittlig intraoperativ blodförlust, blodtransfusionsvolym och hysterektomifrekvens) från tidigare studier som undersökte effekten av REBOA på att minska blodförlusten under kejsarsnitt hos patienter med placenta accreta spectrum störningar. På grund av avsevärd heterogenitet i effektstorlekarna i studierna (I2 för genomsnittlig blodförlustskillnad = 94,89 % och I2 för genomsnittlig transfusionsvolym = 86,95 %), slumpmässiga effekter meta-analyser utfördes på individuell studie-nivå blodförlust och transfusionsvolymer extraherat från två tidigare publicerade meta-analyser [28,29]. För utfall av hysterektomi användes en metaanalys med fast effekt på grund av lägre heterogenitet (Q = 19,90, I2 = 29,64%).

Metaanalysen av genomsnittliga skillnader i blodförlust mellan REBOA och kontrollgrupper, baserad på studier [28,29], avslöjade en sammanlagd uppskattning av slumpmässiga effekter på -1331,46 ml (95 % KI: -1643,21 till -1019,71) och en uttalad effektstorlek (Cohens d = -2,06). Med hjälp av den sammanslagna medelskillnaden (Δ_"pooled" ^ ) och variansen justerad för heterogenitet mellan studier (〖"SE" 〗^2+τ^2), beräknades den erforderliga urvalsstorleken enligt följande:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖"SE" 〗^2+τ^2 ))/(Δ_"poolad" ^2 ) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159.06〗^2+〖292106.16〗^2 ))/(〖-1331.46〗_^2 ) = 2.81 ≈ 3 patienter per grupp

På liknande sätt gav en metaanalys av skillnader i blodtransfusionsvolym, baserad på 13 studier, en samlad uppskattning av -975,10 mL (95 % KI: -1224,25 till -725,95) med en liknande effektstorlek (Cohens d = - 2,08), vilket resulterade i i en nödvändig uppskattning av provstorleken på 2,99 (≈ 3 patienter per grupp). Dessa små provstorleksuppskattningar återspeglar de stora effektstorlekar som observerats, där de poolade medelskillnaderna är betydande i förhållande till den poolade standardavvikelsen, vilket ger ett högt signal-brusförhållande. Denna robusthet kvarstår även efter att ha tagit hänsyn till hög heterogenitet i kontinuerliga resultat.

För hysterektomifrekvenser visade metaanalys med fast effekt i 15 studier en poolad oddskvot (OR) på 0,31 (95 % KI: 0,21 till 0,46) med en signifikant total effekt (Z= -5,84, p < 0,001)

För att beräkna den erforderliga provstorleken för detta resultat, inkorporerades de totala andelarna hysterektomihändelser i kontrollgrupperna (p_(1 ) = 0,314) och studiegruppen 〖(p〗_2 = 0,081) enligt följande:

n=((Z_(α\/2)+Z_β )^2⋅[p_1 (1-p_1 )+p_2 (1-p_2 )])/(p_1-p_2 )^2 = 41,86 ≈ 42 patienter per grupp

Att använda en provstorlek som är större än det största uppskattade kravet (n ≈ 42 per grupp) bland större utfall kommer att säkerställa tillräcklig kraft för att utvärdera effekten av REBOA för att minimera blodförlust under kejsarsnitt hos patienter med placenta accreta spektrumstörningar, med tillräcklig hänsyn till upptäckten av tidigare rapporterade effektstorlekar med en signifikansnivå (α) 0,05 och en statistisk effekt (1-β) av 80 %. Således avrundades det beräknade antalet provstorlekar upp till 50 per grupp (totalt 100 patienter).

Diagnostiska metoder Alla patienter kommer att genomgå kliniska och anamnestiska datainsamlingsprocedurer (patientintervju för identifiering av huvudbesvär, tidigare medicinsk historia och utförande av extern obstetrisk undersökning), (tabell 1).

Laboratorietester (CBC, biokemiskt blodprov, koagulationstester och tromboelastografi) kommer att utföras efter den allmänna undersökningen. Tromboelastografi kommer att utföras på transfusiologiska avdelningen vid UMC med TEG5000 Haemonetics 2017 tromboelastograf. Tromboelastograf (TEG) är en anordning som används för att bedöma den mekaniska styrkan av koagelbildning med hjälp av interaktionen mellan koagulationsfaktorer och blodplättar, som inte kan bedömas i andra laboratorietester såsom koagulogram [30,31]. Ett blodprov för tromboelastografi kommer att tas under (1) den preoperativa perioden (24 timmar före operationen); (2) 10 minuter efter fosterextraktion; (3) omedelbart efter att hudsåret stängts; (4) tjugofyra timmar efter operationen. Nyckelparametrar för TEG inkluderar reaktionstid (R), koagelbildningstid (K), maximal amplitud (MA), alfavinkel (α), procentuell lysering 30 minuter efter MA (Ly30) och koagulationsindex (CI; ett beräknat index för total koagulering).

Att bedöma risken för koagulation kommer att hjälpa till att förutsäga tromboemboliska komplikationer under den postoperativa perioden och rekommendera adekvat tromboprofylax.

Ultraljudsundersökning kommer att användas för att bekräfta diagnosen PAS-störningar. De huvudsakliga ultraljudstecknen på placenta accreta är: placentalacuner, försvinnande av den normala hypoekoiska retroplacentala zonen, onormal struktur på gränsen mellan livmodern och blåsväggen, patologiskt mönster av blodflödet med färgdopplerkartering. Förlust av den hypoekoiska retroplacentala zonen och subplacental hypervaskularisering är vanligare i placenta increta, medan vaskulära lakuner och "livmoderbråck" är associerade med placenta percreta. Ultraljudsdiagnostik kommer att utföras med en Philips ultraljudsmaskin, utrustad med en 9,4 Hz vaginalsond och en 5,1 Hz konvex sond med Doppler.

MRT av bäckenorganen utan kontrast för att bekräfta diagnosen och graden av placenta accreta vid placentaplacering på bakväggen, misstänkt placenta percreta, otillfredsställande visualisering med ultraljud (hos överviktiga kvinnor), även för att bestämma angiometriska parametrar för bukaorta före endovaskulär intervention. MRT-diagnostik kommer att utföras med PHILIPS Ingenia 3.0 T-enheten.

Patohistologisk undersökning av placenta och eventuell resekerad livmodervävnad kommer att utföras efter kejsarsnitt för att bekräfta placenta accreta spectrum syndrome [32,33]. Histologisk undersökning kommer att bekräfta diagnosen placenta accreta genom utökade områden med saknade decidua mellan placenta och myometrium. Dessa kan inkludera ett område med placenta villi fästa direkt på myometrium eller onormal implantation med en beläggning av fibrinoid och mellanliggande trofoblast mellan placenta villi och myometrium. I fall av placenta accreta kan differentiering av decidualceller och extravillösa trofoblastiska celler vara utmanande. Myometrium förväntas inte tunnas ut. I motsats till placenta accreta, för placenta increta fall förekomst av chorionvilli i myometrium med förtunnat myometrium. För placenta percreta identifieras inget kvarvarande myometrium, färgämne finns på vävnad som erhållits från område som är misstänkt för placenta percreta. Invasion genom myometrieväggen känns igen i området av percreta eller villös vävnad som gränsar till extrauterina strukturer (blåsan) [32,33].

Interventioner REBOA. I operationssalen kommer en patient att placeras på operationsbordet (ryggläge). Efter lämplig sanering av operationsfältet, under lokalbedövning S. Lidocaine 1% - 10 ml, punkteras den högra gemensamma lårbensartären under ultraljudsledning. En införare med lämplig diameter kommer att installeras och tvättas med hepariniserad koksaltlösning. En följsam eller semi-kompatibel ballong med lämplig diameter kommer att installeras i lumen av aorta Zon IIIa (proximal zon), (Figur 2) under ultraljudsledning. Efter det kommer ett team av obstetriker att utföra kejsarsnitt och extraktion av fostret. Vid tidpunkten för fosterextraktion kommer ballongen att blåsas upp i lumen av aorta med koksaltlösning med hjälp av en 20 ml injektionsspruta [16,34-36]. Manuell kontroll för avsaknad av pulsation i de gemensamma femorala artärerna på båda sidor kommer att utföras för kontroll. Den maximala uppblåsningstiden för ballongen är 15 minuter. Vid behov kan ballongen blåsas upp upprepade gånger, med en paus på 5 minuter mellan perioder av aortaocklusion. I slutet av operationens huvudskede kommer ballongen att tömmas steg för steg under kontroll av invasiv blodtrycksmätning. Införaren kommer att tas bort med hjälp av suturanordningar och manuell komprimering av punkteringsstället i 10 minuter. Ett aseptiskt tryckbandage kommer att appliceras i slutet.

Kejsarsnittskirurgi kommer att utföras enligt standardproceduren enligt den nationella riktlinjen för "kejsarsnitt" som används i NRCMC [37].

Etiska överväganden Alla potentiella studiedeltagare kommer att få en explicit förklaring av studiens mål, procedurer och potentiella resultat. Efter de detaljerade förklaringarna kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas från patienter som samtycker till att delta i denna studie. Studien godkändes av den institutionella etiska nämnden vid University Medical Center den 10.11.2023, protokoll #2023/01-028.

Patientavbrytande Varje studiedeltagare som inte längre accepterar att delta i denna studie kan när som helst dra sig ur utan konsekvenser för deras efterföljande sjukvård. Data från patienter som beslutat att dras ur studien kommer inte att analyseras.

Statistisk analys Statistiska analyser kommer att inkludera både beskrivande och inferentiella metoder. Baslinjekarakteristika för studiepopulationen kommer att sammanfattas som medel ± standardavvikelse (SD) eller median med interkvartilt intervall (IQR) för kontinuerliga variabler, och som frekvenser och procentsatser för kategoriska variabler. Slutledningsanalyser kommer att jämföra gruppskillnader i större resultat med hjälp av oberoende stickprovs-t-tester för normalfördelade data eller Mann-Whitney U-tester för icke-normalfördelade data. Kategoriska resultat kommer att bedömas med Pearsons χ²-test eller Fishers exakta test, beroende på vad som är lämpligt. För jämförelser med flera grupper kommer envägsvariansanalys (ANOVA) eller Kruskal-Wallis-tester att användas, beroende på datadistribution.

För att kvantifiera effekten av REBOA samtidigt som man justerar för potentiella konfounders kommer regressionsmodeller att användas för kontinuerliga utfall, och klassificeringsmodeller kommer att analysera kategoriska utfall som hysterektomi eller komplikationer. Statistiska analyser kommer att utföras med Python, med hjälp av Statsmodellerna (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) och Scikit-learn (v1.3.0) bibliotek för inferentiell statistik och modellering; NumPy (v2.1.3) och Pandas (v2.1.1) för datahantering; och Matplotlib (v3.8.1) och Seaborn (v0.13.2) för datavisualisering.