Skuteczność REBOA w zmniejszaniu utraty krwi podczas cięcia cesarskiego u pacjentów z PAS

Projekt badania i środowisko badania Będzie to prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane (RCT), które zbada wyższość REBOA w połączeniu z cięciem cesarskim w porównaniu z tradycyjnym cięciem cesarskim u kobiet w ciąży z zaburzeniami PAD. Badanie, które odbędzie się w Narodowym Centrum Badań nad Matką i Dziecią (NRCMC), Uniwersyteckim Centrum Medycznym (UMC), Astanie, Kazachstan. NRCMC jest wiodącą instytucją wyspecjalizowaną w dziedzinie położnictwa i ginekologii w Kazachstanie. Szpital posiada wystarczające doświadczenie w zakresie badań naukowych oraz potężną bazę techniczną i kadrową. Ponadto wszystkie szpitale UMC są częścią klastra medycznego Uniwersytetu Nazarbajewa (NU Medicine), który zatrudnia czołowych profesorów i badaczy w dziedzinie położnictwa i ginekologii. W Centrum funkcjonuje Zakład Diagnostyki Funkcjonalnej i Radiologii Interwencyjnej zatrudniający wysoko wykwalifikowanych specjalistów, przeszkolonych na poziomie międzynarodowym. NRCMC posiada wszystkie jednostki kliniczne umożliwiające przyjęcie pacjentów i właściwą opiekę zdrowotną, całodobową służbę dyżurną lekarzy-ginekologów-położników i anestezjologów-resuscytatorów. Oddział diagnostyczny dysponuje aparatami USG z możliwością badania dopplerowskiego (Philips z sondą dopochwową 9,4 Hz i sondą konweksową 5,1 Hz z dopplerem) oraz rezonansem magnetycznym (MRI), (PHILIPS Ingenia 3.0 T). Oddział transfuzjologii NRCMC dysponuje tromboelastografem TEG5000 w komplecie z komputerem i drukarką Haemonetics 2017.

Badani Populację badawczą stanowić będą kobiety w ciąży, które zostaną przyjęte do NRCMC UMC w celu wykonania cięcia cesarskiego z powodu łożyska przedniego powikłanego zaburzeniami PAS. Przedmioty badania zostaną podzielone na przypadki i grupy kontrolne. Do grupy przypadków będą stosowane następujące kryteria włączenia: (1) ciąża pojedyncza w 34. tygodniu ciąży lub później, (2) wiek od 18 do 45 lat, (3) potwierdzone rozpoznanie spektrum łożyska przyrośniętego, (4) wskazanie do planowego cięcia cesarskiego. cięcie, (5) zgoda na zamknięcie balonika aorty podczas cięcia cesarskiego. Do grupy kontrolnej zostaną włączone kobiety, które nie wyrażą zgody na zabieg zamknięcia balonika aorty podczas cięcia cesarskiego.

Zarówno w grupie przypadku, jak i grupie kontrolnej zastosowane zostaną następujące kryteria wykluczenia: (1) pacjentki w ciąży w wieku ciążowym ˂ 34 tygodnia żelowania, (2) ciąża mnoga, (3) konieczność pilnego cięcia cesarskiego, (4) koagulopatia ( znana koagulopatia, kobiety z nieprawidłowym wyjściowym czasem częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT), czasem protrombinowym (PT), międzynarodowym współczynnikiem normalizacji (INR) przed zabiegiem chirurgicznym). Ponadto wykluczeni zostaną pacjenci przyjmujący leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe ze znaną historią zdarzeń zakrzepowych.

Proces rekrutacji Rekrutacja uczestników badania będzie prowadzona w okresie od grudnia 2024 r. do grudnia 2025 r. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej (cięcie cesarskie + REBOA) lub do grupy leczenia tradycyjnego (grupa kontrolna) (cięcie cesarskie). Zastosowana zostanie prosta metoda randomizacji (rysunek 1). Randomizacja będzie opierać się na „pojedynczej sekwencji losowych przypisań, zwanej prostą randomizacją” [27]. Technika ta pozwala na zachowanie całkowitej losowości przyporządkowania osoby do określonej grupy. Procedura randomizacji polega na wykorzystaniu przetasowanej talii kart (nieparzysta – grupa interwencyjna, parzysta – grupa kontrolna) [27]. Randomizacja zostanie przeprowadzona po rekrutacji pacjentów, kiedy cele badania i oczekiwane wyniki zostaną ujawnione patentom, a odpowiedzialny członek zespołu projektowego podpisze świadomą zgodę.

Obliczenie wielkości próby Aby oszacować wymaganą wielkość próby, z poprzednich badań oceniających wpływ REBOA na zmniejszenie utraty krwi podczas cięć cesarskich u pacjentek z zaburzenia ze spektrum łożyska przyrośniętego. Ze względu na znaczną niejednorodność wielkości efektu w różnych badaniach (I2 dla różnicy średniej utraty krwi = 94,89% i I2 dla średniej objętości transfuzji = 86,95%), metaanalizy efektów losowych przeprowadzono na poszczególnych poziomach utraty krwi i objętości transfuzji, wyodrębnionych z dwóch wcześniej opublikowanych metaanaliz [28,29]. W przypadku wyniku histerektomii zastosowano metaanalizę z efektem ustalonym ze względu na mniejszą heterogeniczność (Q = 19,90, I2 = 29,64%).

Metaanaliza różnic w średniej utracie krwi pomiędzy grupą REBOA a grupą kontrolną, oparta na badaniach [28,29], ujawniła zbiorcze oszacowanie efektów losowych na poziomie -1331,46 mL (95% CI: -1643,21 do -1019,71) i wyraźną wielkość efektu (d Cohena = - 2,06). Korzystając ze zbiorczej średniej różnicy (Δ_ „połączonej” ^ ) i wariancji skorygowanej o heterogeniczność między badaniami (〖 „SE” 〗^2+τ^2), wymaganą wielkość próby obliczono w następujący sposób:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖„SE” 〗^2+τ^2 ))/(Δ_„połączone” ^2 ) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159,06〗^2+〖292106,16〗^2 ))/(〖-1331,46〗_^2 ) = 2,81 ≈ 3 pacjentów na grupę

Podobnie metaanaliza różnic w objętości transfuzji krwi, oparta na 13 badaniach, dała zbiorczą ocenę -975,10 ml (95% CI: -1224,25 do -725,95) przy podobnej wielkości efektu (d Cohena = - 2,08), w wyniku w wymaganym oszacowaniu wielkości próby wynoszącym 2,99 (≈ 3 pacjentów na grupę). Te szacunki małej wielkości próbki odzwierciedlają zaobserwowane duże rozmiary efektów, gdzie zbiorcze średnie różnice są znaczne w porównaniu z zbiorczym odchyleniem standardowym, co daje wysoki stosunek sygnału do szumu. Ta solidność utrzymuje się nawet po uwzględnieniu dużej heterogeniczności ciągłych wyników.

W przypadku częstości histerektomii metaanaliza 15 badań z ustalonym efektem wykazała łączny iloraz szans (OR) wynoszący 0,31 (95% CI: 0,21 do 0,46) ze znaczącym efektem ogólnym (Z= -5,84, p < 0,001).

Aby obliczyć wymaganą wielkość próby dla tego wyniku, całkowity odsetek przypadków histerektomii w grupach kontrolnych (p_(1) = 0,314) i grupie badanej 〖(p〗_2 = 0,081) uwzględniono w następujący sposób:

n=((Z_(α\/2)+Z_β )^2⋅[p_1 (1-p_1 )+p_2 (1-p_2 )])/(p_1-p_2 )^2 = 41,86 ≈ 42 pacjentów na grupę

Użycie próby o wielkości większej niż największe szacowane zapotrzebowanie (n ≈ 42 na grupę) wśród głównych punktów końcowych zapewni wystarczającą moc do oceny wpływu REBOA na minimalizację utraty krwi podczas cięć cesarskich u pacjentek z zaburzeniami ze spektrum łożyska przyrośniętego, odpowiednio uwzględniając wykrywanie wcześniej zgłoszonych wielkości efektu z poziomem istotności (α) 0,05 i mocą statystyczną (1-β) wynoszącą 80%. Zatem obliczoną liczbę próbek zaokrąglono w górę do 50 na grupę (ogółem 100 pacjentów).

Metody diagnostyczne U wszystkich pacjentek zostaną podjęte procedury gromadzenia danych klinicznych i anamnestycznych (wywiad z pacjentką w celu identyfikacji głównych dolegliwości, wywiadu lekarskiego i wykonanie zewnętrznego badania położniczego) (tab. 1).

Po badaniu ogólnym zostaną wykonane badania laboratoryjne (morfologia, biochemiczne badanie krwi, badania krzepnięcia, tromboelastografia). Tromboelastografia będzie wykonywana na oddziale transfuzjologii UMC przy użyciu tromboelastografu TEG5000 Haemonetics 2017. Tromboelastograf (TEG) to urządzenie służące do oceny wytrzymałości mechanicznej tworzenia się skrzepu na podstawie interakcji czynników krzepnięcia z płytkami krwi, czego nie można ocenić innymi badaniami laboratoryjnymi, takimi jak koagulogram [30,31]. Badanie krwi w kierunku tromboelastografii zostanie wykonane w (1) okresie przedoperacyjnym (24 godziny przed zabiegiem); (2) 10 minut po ekstrakcji płodu; (3) bezpośrednio po zamknięciu rany skóry; (4) dwadzieścia cztery godziny po operacji. Kluczowe parametry TEG obejmują czas reakcji (R), czas tworzenia skrzepu (K), maksymalną amplitudę (MA), kąt alfa (α), procent lizy 30 minut po MA (Ly30) i wskaźnik krzepnięcia (CI; obliczony wskaźnik całkowitego koagulacja).

Ocena ryzyka wystąpienia krzepnięcia pozwoli przewidzieć powikłania zakrzepowo-zatorowe w okresie pooperacyjnym i zalecić odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową.

W celu potwierdzenia rozpoznania zaburzeń PAS zostanie wykonane badanie ultrasonograficzne. Głównymi objawami ultrasonograficznymi łożyska przyrośniętego są: luki łożyskowe, zanik prawidłowej hipoechogenicznej strefy założyskowej, nieprawidłowa struktura granicy między macicą a ścianą pęcherza moczowego, patologiczny wzór przepływu krwi z mapowaniem kolorowego dopplera. Utrata hipoechogenicznej strefy założyskowej i hiperwaskularyzacja podłożyskowa są częstsze w przypadku łożyska wrośniętego, natomiast luki naczyniowe i „przepuklina macicy” są związane z łożyskiem percreta. Diagnostyka USG zostanie przeprowadzona przy użyciu aparatu USG firmy Philips, wyposażonego w sondę dopochwową 9,4 Hz oraz sondę konweksową 5,1 Hz z dopplerem.

MRI narządów miednicy bez kontrastu w celu potwierdzenia rozpoznania i stopnia przyrośniętego łożyska w przypadku umiejscowienia łożyska na ścianie tylnej, podejrzenia łożyska przerośniętego, niezadowalającej wizualizacji w badaniu USG (u kobiet otyłych), a także w celu określenia parametrów angiometrycznych aorty brzusznej przed interwencją wewnątrznaczyniową. Diagnostyka MRI zostanie przeprowadzona przy użyciu urządzenia PHILIPS Ingenia 3.0 T.

Po cięciu cesarskim zostanie wykonane badanie patohistologiczne łożyska i ewentualna resekcja tkanki macicy w celu potwierdzenia zespołu ze spektrum łożyska przyrośniętego [32,33]. Badanie histologiczne potwierdzi rozpoznanie łożyska przyrośniętego na podstawie rozszerzonych obszarów brakującego doczesnego pomiędzy łożyskiem a mięśniówką macicy. Mogą one obejmować obszar z kosmkami łożyskowymi przymocowanymi bezpośrednio do mięśniówki macicy lub nieprawidłową implantację z powłoką fibrynoidu i trofoblastu znajdującego się pomiędzy kosmkami łożyskowymi a mięśniówką macicy. W przypadku łożyska przyrośniętego różnicowanie komórek doczesnej i pozakosmkowych komórek trofoblastycznych może stanowić wyzwanie. Nie oczekuje się, że myometrium będzie przerzedzone. W przeciwieństwie do łożyska przyrośniętego, w przypadku łożyska przyrośniętego stwierdza się obecność kosmków kosmówkowych w obrębie mięśniówki macicy przy przerzedzeniu mięśniówki macicy. W przypadku łożyska percreta nie zidentyfikowano pozostałego myometrium, barwnik obecny w tkance pobranej z obszaru podejrzanego o łożysko percreta. Naciek przez ścianę mięśniówki macicy rozpoznaje się w obszarze percreta lub tkanki kosmkowej przylegającej do struktur pozamacicznych (pęcherza) [32,33].

Interwencje REBOA. Na sali operacyjnej pacjent będzie ułożony na stole operacyjnym (pozycja na plecach). Po odpowiedniej sanitacji pola operacyjnego, w znieczuleniu miejscowym S. Lidocaine 1% - 10 ml, zostanie nakłuta prawa tętnica udowa wspólna, pod kontrolą USG. Zostanie zainstalowany introduktor o odpowiedniej średnicy i przemyty heparynizowaną solą fizjologiczną. Balon podatny lub półpodatny o odpowiedniej średnicy zostanie zainstalowany w świetle strefy IIIa aorty (strefa proksymalna) (ryc. 2) pod kontrolą USG. Następnie zespół położników wykona cesarskie cięcie i ekstrakcję płodu. W momencie ekstrakcji płodu balon zostanie napełniony w świetle aorty roztworem soli fizjologicznej za pomocą strzykawki o pojemności 20 ml [16,34-36]. W celu kontroli zostanie przeprowadzona ręczna kontrola braku pulsacji w tętnicach udowych wspólnych po obu stronach. Maksymalny czas napełniania balonu wyniesie 15 minut. W razie potrzeby balon można nadmuchać wielokrotnie, zachowując 5-minutową przerwę pomiędzy okresami okluzji aorty. Pod koniec głównego etapu operacji balon będzie stopniowo opróżniany pod kontrolą inwazyjnego pomiaru ciśnienia krwi. Introduktor zostanie usunięty za pomocą urządzeń do szycia i ręcznego ucisku miejsca wkłucia przez 10 minut. Na koniec zostanie założony aseptyczny bandaż uciskowy.

Operacja cięcia cesarskiego zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardową procedurą, zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi „cesarskiego cięcia” stosowanymi w NRCMC [37].

Względy etyczne Wszyscy potencjalni uczestnicy badania otrzymają wyraźne wyjaśnienie celów badania, procedur i potencjalnych wyników. Po szczegółowych wyjaśnieniach od pacjentów, którzy wyrażą zgodę na udział w tym badaniu, uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda. Badanie zostało zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Etyczną Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w dniu 10.11.2023 r., protokół nr 2023/01-028.

Wycofanie się pacjenta Każdy uczestnik badania, który nie wyraża już zgody na udział w tym badaniu, może wycofać się w dowolnym momencie bez konsekwencji dla swojej późniejszej opieki zdrowotnej. Dane pacjentów, którzy zdecydowali się na wycofanie z badania, nie będą analizowane.

Analiza statystyczna Analizy statystyczne będą obejmować zarówno metody opisowe, jak i wnioskowania. Wyjściową charakterystykę badanej populacji można podsumować jako średnią ± odchylenie standardowe (SD) lub medianę z rozstępem międzykwartylowym (IQR) dla zmiennych ciągłych oraz jako częstości i wartości procentowe dla zmiennych kategorycznych. Analizy wnioskowania pozwolą porównać różnice grupowe w głównych wynikach przy użyciu testów t niezależnych próbek dla danych o rozkładzie normalnym lub testów U Manna-Whitneya dla danych o rozkładzie normalnym. Wyniki kategoryczne zostaną ocenione za pomocą testu χ² Pearsona lub dokładnego testu Fishera, odpowiednio. W przypadku porównań wielogrupowych zostanie zastosowana jednokierunkowa analiza wariancji (ANOVA) lub testy Kruskala-Wallisa, w zależności od rozkładu danych.

Aby określić ilościowo wpływ REBOA z uwzględnieniem potencjalnych czynników zakłócających, modele regresji zostaną wykorzystane w przypadku wyników ciągłych, a modele klasyfikacyjne pozwolą przeanalizować wyniki kategoryczne, takie jak histerektomia lub powikłania. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu Pythona, wykorzystując Statsmodels (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) i Scikit-learn (v1.3.0) biblioteki do statystyki wnioskowania i modelowania; NumPy (v2.1.3) i Pandy (v2.1.1) do przetwarzania danych; oraz Matplotlib (v3.8.1) i Seaborn (v0.13.2) do wizualizacji danych.