Efficacia del REBOA nel ridurre la perdita di sangue durante il taglio cesareo nei pazienti con PAS

Disegno dello studio e ambiente di studio Si tratterà di uno studio prospettico, randomizzato e controllato (RCT) che indagherà la superiorità del REBOA in combinazione con il taglio cesareo rispetto al taglio cesareo tradizionale per le donne in gravidanza con disturbi PAD. Lo studio si svolgerà presso il Centro nazionale di ricerca per madre e bambino (NRCMC), University Medical Center (UMC), Astana, Kazakistan. NRCMC è un'istituzione specializzata leader nel settore dell'assistenza terziaria nel campo dell'ostetricia e della ginecologia in Kazakistan. L'ospedale ha sufficiente esperienza nel campo della ricerca scientifica e una potente base tecnica e di personale. Inoltre, tutti gli ospedali dell’UMC fanno parte del cluster medico dell’Università di Nazarbayev (NU Medicine), che impiega importanti professori e ricercatori nel campo dell’ostetricia e della ginecologia. Il Centro dispone di un Dipartimento di Diagnostica Funzionale e Radiologia Interventistica con specialisti altamente qualificati e formati a livello internazionale. L'NRCMC dispone di tutte le unità cliniche per il ricovero dei pazienti e l'assistenza sanitaria adeguata, servizio di servizio 24 ore su 24, 7 giorni su 7 di ostetrici-ginecologi e anestesisti-rianimatori. Il reparto diagnostico dispone di ecografi con possibilità di scansione Doppler (Philips, con sonda vaginale a 9,4 Hz e sonda convessa a 5,1 Hz con Doppler) e macchina per risonanza magnetica (MRI), (PHILIPS Ingenia 3.0 T). Il reparto di trasfusiologia del NRCMC dispone di un dispositivo tromboelastografo TEG5000 completo di computer e stampante Haemonetics 2017.

Soggetti di studio La popolazione in studio sarà composta da donne incinte che saranno ricoverate al NRCMC dell'UMC per taglio cesareo a causa di placenta previa complicata da disturbi PAS. I soggetti dello studio saranno suddivisi in casi e controlli. Verranno seguiti i seguenti criteri di inclusione per il gruppo di casi: (1) gravidanza singola a 34 settimane di gestazione o più, (2) età compresa tra 18 e 45 anni, (3) diagnosi confermata dello spettro della placenta accreta, (4) indicazione per cesareo elettivo sezione, (5) consenso per l'occlusione del palloncino aortico durante il taglio cesareo. Le donne che non accetteranno di sottoporsi alla procedura di occlusione del palloncino aortico durante il taglio cesareo saranno incluse nel gruppo di controllo.

Verranno seguiti i seguenti criteri di esclusione sia per i gruppi di casi che per quelli di controllo: (1) pazienti in gravidanza all'età gestazionale ˂ 34 settimane di gelazione, (2) gravidanze multiple, (3) necessità di taglio cesareo d'urgenza, (4) coagulopatia ( coagulopatia nota, donne con tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale di normalizzazione (INR) anormali al basale prima dell'intervento chirurgico). Inoltre, verranno esclusi i pazienti in trattamento con farmaci antipiastrinici e anticoagulanti con storia nota di eventi trombotici.

Processo di reclutamento Il reclutamento dei partecipanti allo studio sarà effettuato da dicembre 2024 a dicembre 2025. I soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità verranno assegnati in modo casuale al gruppo di intervento (taglio cesareo + REBOA) o al gruppo di trattamento tradizionale (gruppo di controllo) (taglio cesareo). Verrà applicato un semplice metodo di randomizzazione (Figura 1). La randomizzazione sarà basata su una "singola sequenza di assegnazioni casuali nota come randomizzazione semplice" [27]. Questa tecnica mantiene la completa casualità nell'assegnazione di una persona a un particolare gruppo. La procedura di randomizzazione prevede l'utilizzo di un mazzo di carte mescolato (dispari - gruppo di intervento, pari - gruppo di controllo) [27]. La randomizzazione verrà eseguita dopo il reclutamento dei pazienti, quando gli scopi dello studio e i risultati attesi saranno comunicati al brevetto e verrà firmato un consenso informato da parte del membro responsabile del team di progetto.

Calcolo della dimensione del campione Per stimare la dimensione del campione richiesta, le dimensioni dell'effetto per tre risultati principali (perdita di sangue intraoperatoria media, volume di trasfusione di sangue e tassi di isterectomia) sono state derivate da studi precedenti che esaminavano l'impatto del REBOA sulla riduzione della perdita di sangue durante i tagli cesarei in pazienti con disturbi dello spettro della placenta accreta. A causa della sostanziale eterogeneità delle dimensioni dell'effetto tra gli studi (I2 per la differenza media di perdita di sangue = 94,89% e I2 per il volume medio di trasfusione = 86,95%), sono state condotte meta-analisi a effetti casuali sulle perdite di sangue a livello di studio individuale e sui volumi di trasfusione estratti da due meta-analisi precedentemente pubblicate [28,29]. Per l’esito dell’isterectomia è stata applicata una meta-analisi a effetto fisso a causa della minore eterogeneità (Q = 19,90, I2 = 29,64%).

La meta-analisi delle differenze medie di perdita di sangue tra REBOA e gruppi di controllo, basata su studi [28,29], ha rivelato una stima aggregata di effetti casuali di -1331,46 ml (IC al 95%: da -1.643,21 a -1.019,71) e una dimensione dell'effetto pronunciata (d di Cohen = - 2,06). Utilizzando la differenza media aggregata (Δ_"aggregato" ^ ) e la varianza corretta per l'eterogeneità tra studi (〖"SE" 〗^2+τ^2), la dimensione del campione richiesta è stata calcolata come segue:

n =(2×(Z_(α\/2)+Z_β )^2×(〖"SE" 〗^2+τ^2 ))/(Δ_"raggruppato" ^2 ) = (2×(1,96+〖 0,84〗_ )^2×(〖159.06〗^2+〖292106.16〗^2 ))/(〖-1331.46〗_^2 ) = 2,81 ≈ 3 pazienti per gruppo

Allo stesso modo, una meta-analisi delle differenze del volume delle trasfusioni di sangue, basata su 13 studi, ha prodotto una stima aggregata di -975,10 mL (IC 95%: da -1224,25 a -725,95) con una dimensione dell'effetto simile (Cohen d = - 2,08), risultante in una stima della dimensione del campione richiesta di 2,99 (≈ 3 pazienti per gruppo). Queste stime di piccole dimensioni del campione riflettono le grandi dimensioni degli effetti osservati, dove le differenze medie aggregate sono sostanziali rispetto alla deviazione standard aggregata, producendo un elevato rapporto segnale-rumore. Questa robustezza persiste anche dopo aver tenuto conto dell’elevata eterogeneità nei risultati continui.

Per i tassi di isterectomia, la meta-analisi a effetti fissi di 15 studi ha rivelato un odds ratio (OR) aggregato di 0,31 (IC 95%: da 0,21 a 0,46) con un effetto complessivo significativo (Z = -5,84, p < 0,001)

Per calcolare la dimensione del campione richiesta per questo risultato, le proporzioni totali degli eventi di isterectomia nei gruppi di controllo (p_(1) = 0,314) e nel gruppo di studio 〖(p〗_2 = 0,081) sono state incorporate come segue:

n=((Z_(α\/2)+Z_β )^2⋅[p_1 (1-p_1 )+p_2 (1-p_2 )])/(p_1-p_2 )^2 = 41,86 ≈ 42 pazienti per gruppo

L'utilizzo di una dimensione del campione maggiore del requisito più grande stimato (n ≈ 42 per gruppo) tra i risultati principali garantirà una potenza sufficiente per valutare l'impatto del REBOA nel ridurre al minimo la perdita di sangue durante il taglio cesareo in pazienti con disturbi dello spettro della placenta accreta, tenendo adeguatamente conto del rilevamento delle dimensioni degli effetti precedentemente riportati con un livello di significatività (α) 0,05 e una potenza statistica (1-β) dell'80%. Pertanto, il numero calcolato di dimensioni dei campioni è stato arrotondato a 50 per gruppo (complessivamente 100 pazienti).

Metodi diagnostici Tutti i pazienti saranno sottoposti a procedure di raccolta dati clinici e anamnestici (intervista al paziente per l'identificazione dei disturbi principali, storia medica passata ed esecuzione di esame ostetrico esterno), (Tabella 1).

Dopo l'esame generale verranno eseguiti esami di laboratorio (emocromo, esame del sangue biochimico, test di coagulazione e tromboelastografia). La tromboelastografia verrà effettuata presso il dipartimento di trasfusiologia dell'UMC utilizzando il tromboelastografia TEG5000 Haemonetics 2017. Il tromboelastografo (TEG) è un dispositivo utilizzato per valutare la resistenza meccanica della formazione del coagulo utilizzando l'interazione tra fattori della coagulazione e piastrine, che non può essere valutata in altri test di laboratorio come il coagulogramma [30,31]. Verrà eseguito un esame del sangue per la tromboelastografia (1) nel periodo preoperatorio (24 ore prima dell'intervento); (2) 10 minuti dopo l'estrazione del feto; (3) immediatamente dopo aver chiuso la ferita cutanea; (4) ventiquattro ore dopo l'intervento chirurgico. I parametri chiave del TEG includono il tempo di reazione (R), il tempo di formazione del coagulo (K), l'ampiezza massima (MA), l'angolo alfa (α), la percentuale di lisi 30 minuti dopo MA (Ly30) e l'indice di coagulazione (CI; un indice calcolato del totale coagulazione).

La valutazione del rischio di coagulazione aiuterà a prevedere le complicanze tromboemboliche nel periodo postoperatorio e raccomanderà un'adeguata tromboprofilassi.

L'indagine ecografica verrà utilizzata per confermare la diagnosi dei disturbi PAS. I principali segni ecografici di placenta accreta sono: lacune placentari, scomparsa della normale zona retroplacentare ipoecogena, struttura anomala del confine tra utero e parete vescicale, pattern patologico del flusso sanguigno con mappatura color Doppler. La perdita della zona retroplacentare ipoecogena e l'ipervascolarizzazione sottoplacentare sono più comuni nella placenta increta, mentre le lacune vascolari e l'"ernia uterina" sono associate alla placenta percreta. La diagnostica ecografica verrà effettuata utilizzando un ecografo Philips, dotato di una sonda vaginale da 9,4 Hz e di una sonda convessa da 5,1 Hz con Doppler.

RM degli organi pelvici senza mezzo di contrasto per confermare la diagnosi e il grado di placenta accreta in caso di localizzazione della placenta sulla parete posteriore, sospetta placenta percreta, visualizzazione ecografica insoddisfacente (nelle donne obese), anche per determinare i parametri angiometrici dell'aorta addominale prima dell’intervento endovascolare. La diagnostica MRI verrà effettuata utilizzando il dispositivo PHILIPS Ingenia 3.0 T.

L'esame patoistologico della placenta e l'eventuale tessuto uterino resecato verranno eseguiti dopo il taglio cesareo per confermare la sindrome dello spettro placenta accreta [32,33]. L'esame istologico confermerà la diagnosi di placenta accreta mediante estese aree di decidua mancante tra la placenta e il miometrio. Questi possono includere un'area con villi placentari fissati direttamente al miometrio o un impianto anomalo con un rivestimento di fibrinoide e trofoblasto interposto tra i villi placentari e il miometrio. Nei casi di placenta accreta la differenziazione delle cellule deciduali e delle cellule trofoblastiche extravillose potrebbe essere difficile. Non è previsto un assottigliamento del miometrio. Contrariamente alla placenta accreta, nei casi di placenta increta presenza di villi coriali all'interno del miometrio con miometrio assottigliato. Per la placenta percreta non viene identificato alcun miometrio residuo, colorante presente sul tessuto ottenuto dall'area sospetta per placenta percreta. L'invasione attraverso la parete miometriale viene riconosciuta nell'area della percreta o tessuto villoso adiacente alle strutture extrauterine (vescica) [32,33].

Interventi REBOA. In sala operatoria il paziente verrà posizionato sul tavolo operatorio (posizione supina). Dopo adeguata igienizzazione del campo chirurgico, in anestesia locale S. Lidocaina 1% - 10 ml, verrà perforata l'arteria femorale comune destra sotto guida ecografica. Verrà installato un introduttore del diametro appropriato e lavato con soluzione salina eparinizzata. Un palloncino cedevole o semi-conforme del diametro appropriato verrà installato nel lume dell'aorta Zona IIIa (zona prossimale), (Figura 2) sotto guida ecografica. Successivamente, un team di ostetrici eseguirà il taglio cesareo e l'estrazione del feto. Al momento dell'estrazione del feto, il palloncino verrà gonfiato nel lume dell'aorta con soluzione salina utilizzando una siringa per iniezione da 20 ml [16,34-36]. Per il controllo verrà eseguito il controllo manuale per l'assenza di pulsazione nelle arterie femorali comuni su entrambi i lati. Il tempo massimo di gonfiaggio del palloncino sarà di 15 minuti. Se necessario, il palloncino può essere gonfiato ripetutamente, con una pausa di 5 minuti tra i periodi di occlusione aortica. Al termine della fase principale dell'operazione, il palloncino verrà sgonfiato passo dopo passo sotto il controllo della misurazione invasiva della pressione sanguigna. L'introduttore verrà rimosso utilizzando dispositivi di sutura e compressione manuale del sito di puntura per 10 minuti. Al termine verrà applicato un bendaggio compressivo asettico.

L'intervento di taglio cesareo sarà eseguito secondo la procedura standard seguendo le linee guida nazionali sul "taglio cesareo" utilizzate nel NRCMC [37].

Considerazioni etiche Tutti i potenziali partecipanti allo studio riceveranno una spiegazione esplicita degli obiettivi, delle procedure e dei potenziali risultati dello studio. Dopo le spiegazioni dettagliate verrà ottenuto il consenso informato scritto dai pazienti che accettano di partecipare a questo studio. Lo studio è stato approvato dal Consiglio Etico Istituzionale del Centro Medico Universitario il 10.11.2023, protocollo n. 2023/01-028.

Ritiro del paziente Qualsiasi partecipante allo studio che non accetti più di partecipare a questo studio può ritirarsi in qualsiasi momento senza conseguenze per la sua successiva assistenza sanitaria. I dati dei pazienti che hanno deciso di ritirarsi dallo studio non verranno analizzati.

Analisi statistica Le analisi statistiche includeranno sia metodi descrittivi che inferenziali. Le caratteristiche di base della popolazione in studio saranno riassunte come media ± deviazione standard (SD) o mediana con intervallo interquartile (IQR) per le variabili continue e come frequenze e percentuali per le variabili categoriali. Le analisi inferenziali confronteranno le differenze di gruppo nei risultati principali utilizzando test t per campioni indipendenti per dati distribuiti normalmente o test U di Mann-Whitney per dati distribuiti non normalmente. I risultati categorici saranno valutati utilizzando il test χ² di Pearson o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. Per i confronti multigruppo, verrà utilizzata l'analisi della varianza unidirezionale (ANOVA) o i test Kruskal-Wallis, a seconda della distribuzione dei dati.

Per quantificare l'effetto del REBOA aggiustando i potenziali fattori confondenti, verranno utilizzati modelli di regressione per risultati continui e i modelli di classificazione analizzeranno risultati categorici come l'isterectomia o le complicanze. Le analisi statistiche saranno condotte utilizzando Python, sfruttando gli Statsmodels (v0.14.4), SciPy (v1.11.3) e Scikit-learn (v1.3.0) librerie per statistica e modellazione inferenziale; NumPy (v2.1.3) e Panda (v2.1.1) per il trattamento dei dati; e Matplotlib (v3.8.1) e Seaborn (v0.13.2) per la visualizzazione dei dati.