Seerumin kreatiniini- ja kystatiinipohjaisten GFR-arvioiden suorituskyvyn vertaaminen ennustamalla suoraan mitattu GFR potilailla, joilla on nefroottinen oireyhtymä tai ilman sitä (Cy-STEM)

Nephrotic syndrome (proteinuria >3.5 g/24-hour with or without hypoalbuminemia) can be a clinical manifestation of different primary and secondary glomerulopathy (including membranous nephropathy, minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis, C3 glomerulopathy, diabetic glomerulosclerosis, amyloidosis, and monet muut). Se on taudin vakavuuden merkki ja merkittävä riskitekijä munuaissairauksien etenemiselle, munuaisten toiminnan pahenemiselle sekä sydän- ja verisuoni- ja tromboembolisille komplikaatioille. Glomerulaarisen suodatusnopeuden (GFR) tarkka mittaus on ensiarvoisen tärkeää sairauden etenemisen ja hoitovasteen seuraamiseksi nefroottisen oireyhtymän (NS) potilailla.

GFR voidaan mitata luotettavasti eksogeenisten markkerien, kuten inuliinin puhdistuman, 51CR-EDTA, 99MTC-DTPA, IOHEXOL ja IOTHALAMATE. Koska GFR: n mittaaminen vaatii erikoistuneita tiloja puhdistumamittausten suorittamiseksi, rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä käytetään endogeenisten suodatusmarkkerien seerumin pitoisuuksia GFR: n (EGFR) arvioimiseksi eri yhtälöiden kautta. Viimeisen 50 vuoden aikana kehitettiin useita EGFR -yhtälöitä, jotka keskittyivät pääasiassa seerumin kreatiniiniin (CR) ja toteutettiin vaihtelevaan asteeseen kliiniseen käytäntöön. Nämä kaavat sisältävät demografisia muuttujia selittämään GFR: ään liittymättömien markkereiden pitoisuuksien vaihtelut ja tarjoavat nopeita tuloksia. Kliinisessä käytännössä eniten käytetty endogeeninen suodatusmarkkeri on CR-arvo tai sen vastavuoroinen, yksinään tai yhdessä 24 tunnin virtsan kokoelmien kanssa CR-puhdistusta varten. CR tuotetaan kuitenkin lihaskudoksen normaalilla hajoamisella, ja sen pitoisuus on epätarkkoa todellisen GFR: n ennustamiseksi, etenkin potilailla, joilla on NS. Itse asiassa raskas proteinuria ja hypoalbuminemia, jolla on sekundaarinen nesteen ylikuormitus, voivat vaikuttaa CR -tasoon. Hypo-albuminemisilla potilailla, joilla on NS, CR: n putkimainen eritys voi kasvaa, mikä johtaa seerumin CR-tason harhaanjohtamiseen ja lisääntyneeseen kreatiniinin virtsan erittymiseen, mikä vaikuttaa CR-tasoihin perustuvien GFR-arvioiden luotettavuuteen ja jopa suoraan mitattuihin. Pilottitutkimuksessa, jossa oli rajoitettu määrä potilaita, havaittiin, että CR -puhdistuma yliarvioi GFR: n (mitattuna inuliinin puhdistumalla) potilailla, joilla oli hypoalbuminemia. Siksi seerumin CR -mittauksiin liittyvät epätarkkuudet NS -potilailla korostavat vaihtoehtoisten biomarkkereiden tarvetta tarjota luotettavampi arvio GFR: stä NS -potilailla. Kystatiini C (CYS-C), kaikkien nukloitujen solujen tuottama pienimolekyylipainoinen proteiini, on kiinnostunut. CYS-C on kysteiiniproteinaasi-inhibiittori, jonka molekyylipaino on 13,3 kD ja sen seerumin pitoisuus on vakio iästä, sukupuolesta ja painosta riippumatta. Suodattamisen jälkeen glomeruliin, useimmat CYS-C: n uudelleenmuloivat proksimaaliset tubulat ja hajoavat, mikä tekee siitä mahdollisen hyödyllisen biomarkkerin GFR: n arvioimiseksi. Koska ei-Kidney-tekijät eivät vaikuta CYS-C-tasoihin, jotka voivat sen sijaan vaikuttaa CR-tasoihin, CYS-C voisi tarjota tarkemman arvion GFR: stä terveessä ja sairaudessa. Lisäksi CYS-C-testauksen pätevyyttä ja saavutettavuutta on parantunut huomattavasti vapauttamalla sertifioitu vertailumateriaali laboratoriomäärityksen kalibrointiin ja uusien, halvempien menetelmien kehittämisellä automatisoiduille analysaattoreille. Sertifioidun vertailumateriaalin käyttöönotto on parantunut huomattavasti GFR-arvioiden tarkkuutta CYS-C: n kanssa endogeenisenä biomarkkerina, etenkin potilailla, joilla on normaali tai normaali munuaisten toiminta. Lisäksi viimeaikainen tutkimus on osoittanut, että CYS-C: n ja CR: n yhdistäminen on tarkempi arvioiden mukaan GFR: ksi ja parantaa kroonisen munuaissairauden luokitusta. CYS-C-pohjaisten GFR-arvioiden erinomaisesta tarkkuudesta ei kuitenkaan ole muodollista osoitusta seerumin kreatiniinipohjaisiin GFR-arvioihin verrattuna. Yli 100 tutkimuksessa on verrattu CYS-C: n ja CR: n suorituskykyä suodatusmarkkereina. Seerumin kreatiniini- tai CYS-C-pohjaisten GFR-arvioiden välittömien vertailujen puute suoraan mitattujen GFR (MGFR) -arvojen kanssa ei kuitenkaan antanut meille mahdollisuuden määrittää, mikä seerumin CR tai CYS-C: n välillä oli ensisijainen puolueellisuuden lähde leveissä tapauksissa EGFR -erimielisyydet. Tämä on kysymys tärkeästä kliinisestä merkityksestä nefroottisen oireyhtymän potilailla, koska jo todetaan, että seerumin kreatiniinipohjaiset GFR-arviot eivät ole tässä yhteydessä tarkkoja. Siten havaitseminen, että CYS-C-pohjaiset GFR-arviot voisivat ylittää seerumin CR-pohjaisten GFR-arvioiden rajoitukset NS-potilailla (hypalbuminemian kanssa tai ilman) olisi merkittäviä vaikutuksia klinikoissa ja tutkimuksessa.

Tämän ongelman ratkaisemiseksi hyödyntämme NS: hen liittyvien membraanisen nefropatian keräämien seeruminäytteiden saatavuutta (hypoalbuminemia), jotka varastoidaan sertifioituun biopankkiimme harvinaisen taudin kliinisessä tutkimuskeskuksessa - Istuto Di Ricerche Farmacologiciche Mario Negri Irccs. Kaksitoista kuukautta spesifisten interventioiden jälkeen [peptiditutkimus (NCT04095156), MONET -tutkimus (NCT04893096) ja Orion -tutkimus (NCT05050214)], jotkut potilaat saavuttivat täydelliset (määritelty virtsaproteiinin erittymisellä <0,3 g/päivä (virtsa P/C <300 mg /g), yhdessä normaalin seerumin albumiinikonsentraation ja stabiilin munuaisten toiminnan) kanssa tai osittaisen (määritelty virtsan proteiinin erittymisellä <3,5 g/päivä (virtsa P/C <3500 mg/g) ja 50% tai suurempi pelkistys lähtötason arvoista , mukana seerumin albumiinikonsentraation ja stabiilin munuaisten toiminnan parantaminen tai normalisointi) remissio tai NS tai pysyi jatkuvasti nefroottisina. Kaikilla potilailla heidän GFR: n mitattiin suoraan ioseksolin plasman puhdistustekniikalla lähtötilanteessa (ennen hoitoa, kun he kaikki olivat nefroottisia) ja 12 kuukauden seurannassa, kun jotkut heistä olivat saavuttaneet NS: n täydellisen tai osittaisen remission tai pysyneet jatkuvasti jatkuvasti Nefroottinen.

Seerumin CR- ja CYS-C-tasojen mittaus kaikissa näissä näytteissä antaa meille mahdollisuuden verrata seerumin CR CR- ja CYS-C-pohjaisen GFR-arvioinnin tarkkuutta todellisen MGFR: n ennustamisessa erilaisissa kliinisissä olosuhteissa, kuten humoraalisessa NS: ssä, jossa on hypoalbuminemia, NS ilman hypoalbuminemiaa , alafoottinen proteinuria ja normaali-proteinuria. Lisäksi CYS-C-pohjaisten arvioiden todellisen paremmuuden todentamiseksi näissä erilaisissa kliinisissä olosuhteissa seerumin kreatiniinipohjaiset arviot antavat meille mahdollisuuden vahvistaa, onko Cys-C vs. seerumin luomispohjaisten yhtälöiden paremmuus MGFR: n ennustamisessa lisääntyy samanaikaisesti proteinurian ja NS: n pahenemisen kanssa.