Sammenligning af ydelsen af ​​serumkreatinin og cystatin C-baserede GFR-estimeringer til at forudsige direkte målte GFR hos patienter med eller uden nefrotisk syndrom (Cy-STEM)

Nephrotic syndrome (proteinuria >3.5 g/24-hour with or without hypoalbuminemia) can be a clinical manifestation of different primary and secondary glomerulopathy (including membranous nephropathy, minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis, C3 glomerulopathy, diabetic glomerulosclerosis, amyloidosis, and mange andre). Det er en markør for sygdomsgrad og en vigtig risikofaktor for progression af nyresygdomme, forværring af nyrefunktionen og kardiovaskulære og tromboemboliske komplikationer. Præcis måling af den glomerulære filtreringshastighed (GFR) er vigtig for overvågning af sygdomsprogression og respons på behandling hos patienter med nefrotisk syndrom (NS).

GFR kan måles pålideligt ved plasmaflysning af eksogene markører, såsom inulin-clearance, 51CR-EDTA, 99MTC-DTPA, IOHEXOL og IOTHALAMATE. Da måling af GFR kræver specialiserede faciliteter til at udføre clearance -målinger, anvendes serumkoncentrationer af endogene filtreringsmarkører i rutinemæssig klinisk praksis til at estimere GFR (EGFR) gennem forskellige ligninger. I løbet af de sidste 50 år blev flere EGFR -ligninger, der primært fokuserede på serumkreatinin (CR), udviklet og implementeret i forskellig grad i klinisk praksis. Disse formler inkorporerer demografiske variabler for at forklare variationer i koncentrationer af markørerne, der ikke er relateret til GFR og giver hurtige resultater. Den mest anvendte endogene filtreringsmarkør i klinisk praksis er CR-værdi eller dens gensidige, alene eller i forbindelse med 24-timers urinsamlinger til CR-clearance. CR produceres imidlertid ved den normale nedbrydning af muskelvæv, og dets koncentration er unøjagtig til at forudsige faktisk GFR, især hos patienter med NS. Faktisk kan tung proteinuri og hypoalbuminæmi med sekundær væskeoverbelastning påvirke CR -niveauer. Hos hypo-albuminemiske patienter med NS kan rørformet sekretion af CR stige, hvilket fører til en vildledende reduktion i serum CR-niveau og øget creatinin-urinudskillelse, der påvirker pålideligheden af ​​GFR-estimater baseret på CR-niveauer og endda direkte målt. I en pilotundersøgelse med et begrænset antal patienter blev det observeret, at CR -clearance overvurderede GFR (målt ved inulin -clearance) hos patienter med hypoalbuminæmi. Derfor fremhæver de unøjagtigheder forbundet med serum CR -målinger hos NS -patienter behovet for alternative biomarkører for at tilvejebringe et mere pålideligt estimat af GFR hos NS -patienter. Cystatin C (Cys-C), et protein med lav molekylærvægt produceret af alle nukleare celler, akkumulerer interesse. Cys-C er en cysteinproteinaseinhibitor med en molekylvægt på 13,3 kD, og ​​dens serumkoncentration er konstant uanset alder, køn og vægt. Efter filtrering i glomeruli reabsorberes de fleste Cys-C af den proksimale tubule og nedbrydes, hvilket gør det til en mulig yderligere nyttig biomarkør til estimering af GFR. Da Cys-C-niveauer ikke er påvirket af ikke-Kidney-faktorer, som i stedet kan påvirke CR-niveauer, kunne Cys-C give et mere nøjagtigt estimering af GFR i sund og sygdom. Desuden er gyldigheden og tilgængeligheden af ​​Cys-C-testning blevet forbedret meget ved frigivelse af certificeret referencemateriale til kalibrering af laboratorieassays og ved udvikling af nye, billigere metoder til automatiserede analysatorer. Indførelsen af ​​certificeret referencemateriale har markant forbedret nøjagtigheden af ​​GFR-estimater med Cys-C som en endogen biomarkør, især hos patienter med normal eller næsten normal nyrefunktion. Endvidere har nyere forskning vist, at kombination af Cys-C og CR er mere nøjagtig ved estimater som GFR og forbedrer klassificeringen af ​​kronisk nyresygdom. Der er imidlertid ingen formel demonstration af overlegen nøjagtighed af Cys-C-baserede GFR-estimationer sammenlignet med serumkreatininbaserede GFR-estimationer. Over 100 undersøgelser har sammenlignet ydelsen af ​​Cys-C og CR som filtreringsmarkører. Manglen på direkte sammenligninger af serumkreatinin eller Cys-C-baserede GFR-estimationer med direkte målte GFR (MGFR) -værdier tillader imidlertid ikke os at bestemme, hvilken mellem serum CR eller Cys-C var den primære kilde til bias i tilfælde af bred EGFR Disuances. Dette er et spørgsmål om større klinisk relevans hos patienter med nefrotisk syndrom, fordi det allerede er konstateret, at serum-creatinin-baserede GFR-estimationer ikke er nøjagtige i denne sammenhæng. At finde ud af, at Cys-C-baserede GFR-estimationer kunne overvinde begrænsningerne i serum CR-baserede GFR-estimationer hos patienter med NS (med eller uden hypalbuminæmi) ville således have store konsekvenser i klinikker og forskning.

For at løse dette problem vil vi drage fordel af tilgængeligheden af ​​serumprøver indsamlet af patienter med membranøs nefropati forbundet med NS (med eller uden hypoalbuminæmi), der er opbevaret i vores certificerede Biobank på det kliniske forskningscenter for sjælden sygdom - istituto di ricerche farmakologiche Mario Negri Irccs. Tolv måneder efter specifikke interventioner [peptidundersøgelse (NCT04095156), Monet -undersøgelse (NCT04893096) og Orion -undersøgelse (NCT05050214), opnåede nogle patienter komplet (defineret af et urinproteinudskillelse <0,3 g/dag (urin P/C <300 mg /g) sammen med normal serumalbuminkoncentration og stabil nyrefunktion) eller delvis (defineret af et urinproteinudskillelse <3,5 g/dag (urin P/C <3500 mg/g) og en 50% eller større reduktion fra basisværdier , ledsaget af forbedring eller normalisering af serumalbuminkoncentration og stabil nyrefunktion) Remission eller NS eller forblev vedvarende nefrotisk. Alle patienter havde deres GFR direkte målt med IOHexol Plasma Clearance-teknikken ved baseline (før behandling, når alle af dem var nefrotiske) og ved 12-måneders opfølgning, da nogle af dem havde opnået fuldstændig eller delvis remission af NS eller forblev vedvarende nefrotisk.

Målingen af ​​serum CR- og Cys-C-niveauer i alle disse prøver giver os mulighed for at sammenligne nøjagtigheden af ​​serum CR og Cys-C-baseret GFR-estimering til at forudsige ægte MGFR i forskellige kliniske tilstande, såsom humoral NS med hypoalbuminæmi, NS uden hypoalbuminæmi , sub-nephrotisk proteinuri og normal-proteinuri. For at verificere den faktiske overlegenhed af Cys-C-baserede estimater vs serumkreatininbaserede estimater i disse forskellige kliniske tilstande, vil denne analyse give os mulighed for at bekræfte, om overlegenheden af ​​Cys-C vs serumkreatbaserede ligninger ved at forudsige MGFR Stigninger parallelt med forværring af proteinuri og NS.