Sammenligning av ytelsen til serumkreatinin og cystatin C-baserte GFR-estimater for å forutsi direkte målt GFR hos pasienter med eller uten nefrotisk syndrom (Cy-STEM)

Nephrotic syndrome (proteinuria >3.5 g/24-hour with or without hypoalbuminemia) can be a clinical manifestation of different primary and secondary glomerulopathy (including membranous nephropathy, minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis, C3 glomerulopathy, diabetic glomerulosclerosis, amyloidosis, and mange andre). Det er en markør for sykdommens alvorlighetsgrad og en viktig risikofaktor for progresjon av nyresykdommer, forverrende nyrefunksjon og kardiovaskulære og tromboemboliske komplikasjoner. Nøyaktig måling av den glomerulære filtreringshastigheten (GFR) er avgjørende for å overvåke sykdomsprogresjon og respons på behandling hos pasienter med nefrotisk syndrom (NS).

GFR kan måles pålitelig ved plasma-clearance av eksogene markører som inulin clearance, 51cr-EDTA, 99MTC-DTPA, IOHEXOL og Iothalamate. Fordi måling av GFR krever spesialiserte fasiliteter for å utføre klareringsmålinger, brukes serumkonsentrasjoner av endogene filtreringsmarkører i rutinemessig klinisk praksis for å estimere GFR (EGFR) gjennom forskjellige ligninger. I løpet av de siste 50 årene ble flere EGFR -ligninger som hovedsakelig fokuserte på serumkreatinin (CR) utviklet og implementert i ulik grad i klinisk praksis. Disse formlene inneholder demografiske variabler for å forklare variasjoner i konsentrasjoner av markørene som ikke er relatert til GFR og gir raske resultater. Den mest brukte endogene filtreringsmarkøren i klinisk praksis er CR-verdi eller dens gjensidige, alene eller i forbindelse med 24-timers urinsamlinger for CR-godkjenning. Imidlertid produseres CR ved normal nedbrytning av muskelvev, og konsentrasjonen er unøyaktig for å forutsi faktisk GFR, spesielt hos pasienter med NS. Faktisk kan tung proteinuria og hypoalbuminemia med sekundær væskeoverbelastning påvirke CR -nivåene. Hos hypo-albuminemiske pasienter med NS, kan rørformet sekresjon av CR øke, noe som fører til en misvisende reduksjon i serum CR-nivå og økt kreatinin urinutskillelse som påvirker påliteligheten til GFR-estimater basert på CR-nivåer og til og med direkte målt. I en pilotstudie med et begrenset antall pasienter ble det observert at CR -clearance overvurderte GFR (målt ved inulin clearance) hos pasienter med hypoalbuminemia. Derfor fremhever unøyaktighetene assosiert med serum CR -målinger hos NS -pasienter behovet for alternative biomarkører for å gi et mer pålitelig estimat av GFR hos NS -pasienter. Cystatin C (Cys-C), et protein med lav molekylvekt produsert av alle kjernerceller, akkumulerer interessen. Cys-C er en cysteinproteinaseinhibitor med en molekylvekt på 13,3 kd og serumkonsentrasjonen er konstant uavhengig av alder, kjønn og vekt. Etter filtrering i glomeruli, blir de fleste Cys-C reabsorbert av den proksimale tubulen og nedbrutt, noe som gjør det til en mulig ytterligere nyttig biomarkør for å estimere GFR. Siden Cys-C-nivåer ikke er påvirket av ikke-Kidney-faktorer som i stedet kan påvirke CR-nivåene, kan Cys-C gi en mer nøyaktig estimering av GFR ved frisk og sykdom. Videre har gyldigheten og tilgjengeligheten til Cys-C-testing blitt betydelig forbedret ved frigjøring av sertifisert referansemateriale for kalibrering av laboratorieanalyser og ved utvikling av nye, rimeligere metoder for automatiserte analysatorer. Innføringen av sertifisert referansemateriale har markant forbedret nøyaktigheten av GFR-estimater med Cys-C som en endogen biomarkør, spesielt hos pasienter med normal eller nesten normal nyrefunksjon. Videre har nyere forskning vist at å kombinere Cys-C og CR er mer nøyaktig av estimater som GFR og forbedrer klassifiseringen av kronisk nyresykdom. Imidlertid er det ingen formell demonstrasjon av overlegen nøyaktighet av Cys-C-baserte GFR-estimater sammenlignet med serumkreatininbaserte GFR-estimater. Over 100 studier har sammenlignet ytelsen til Cys-C og CR som filtreringsmarkører. Mangelen på direkte sammenligninger av serumkreatinin- eller Cys-C-baserte GFR-estimater med direkte målte GFR (MGFR) -verdier tillot oss imidlertid ikke å bestemme hvilke mellom serum CR eller Cys-C var den primære kilden til skjevhet i tilfeller av bred EGFR Discordances. Dette er et spørsmål om større klinisk relevans hos pasienter med nefrotisk syndrom fordi det allerede er fastslått at serum-kreatinin-baserte GFR-estimater ikke er nøyaktige i denne sammenhengen. Å finne at Cys-C-baserte GFR-estimater kan overvinne begrensningene av serum CR-baserte GFR-estimater hos pasienter med NS (med eller uten hypalbuminemia) ville ha store implikasjoner i klinikker og forskning.

For å løse dette problemet, vil vi dra nytte av tilgjengeligheten av serumprøver samlet av pasienter med membranøs nefropati assosiert med NS (med eller uten hypoalbuminemia) som er lagret i vår sertifiserte biobank ved Clinical Research Center for sjelden sykdom - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri irccs. Tolv måneder etter spesifikke intervensjoner [peptidstudie (NCT04095156), Monet Study (NCT04893096) og Orion Study (NCT05050214)] oppnådde noen pasienter komplett (definert av en urinproteinutskillelse <0,3 g/dag (urin P/C <300 mg /g), sammen med normal serumalbuminkonsentrasjon og stabil nyrefunksjon) eller delvis (definert av et urinproteinutskillelse <3,5 g/dag (urin P/C <3500 mg/g) og 50% eller større reduksjon fra baselineverdier , ledsaget av forbedring eller normalisering av serumalbuminkonsentrasjon og stabil nyrefunksjon) remisjon eller NS eller forble vedvarende nefrotisk. Alle pasienter hadde sin GFR direkte målt med IOHEXOL-plasma-clearance-teknikken ved baseline (før behandling, da alle var nefrotiske) og ved 12-måneders oppfølging når noen av dem hadde oppnådd fullstendig eller delvis remisjon av NS eller forble vedvarende nefrotisk.

Målingen av serum CR og Cys-C-nivåer i alle disse prøvene vil tillate oss å sammenligne nøyaktigheten av serum CR og Cys-C-basert GFR-estimering ved å forutsi ekte MGFR under forskjellige kliniske tilstander som humoral NS med hypoalbuminemi, NS uten hypoalbuminemi , sub-nefrotisk proteinuri og normal-proteinuri. I tillegg, for å verifisere den faktiske overlegenheten til Cys-C-baserte estimater vs serumkreatininbaserte estimater i disse forskjellige kliniske forholdene, vil denne analysen tillate oss å bekrefte om overlegenheten til Cys-C vs serum skaper-baserte ligninger for å forutsi MGFR Økninger parallelt med forverring av proteinuria og NS.