Confronto delle prestazioni delle stime del GFR basate su creatinina sierica e cistatina C nella previsione del GFR misurato direttamente nei pazienti con o senza sindrome nefrotica (Cy-STEM)

La sindrome nefrotica (proteinuria> 3,5 g/24 ore con o senza ipoalbuminemia) può essere una manifestazione clinica di diversa glomerulopatia primaria e secondaria (compresa la nefropatia membrana, una malattia minima, la glomerulosclerosi focale e la glomeruloslerosi diabetica e molti altri). È un marcatore di gravità della malattia e un importante fattore di rischio per la progressione della malattia renale, il peggioramento della funzione renale e le complicanze cardiovascolari e tromboemboliche. La misurazione accurata del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) è fondamentale per il monitoraggio della progressione della malattia e la risposta al trattamento nei pazienti con sindrome nefrotica (NS).

Il GFR può essere misurato in modo affidabile mediante clearance plasmatica di marcatori esogeni come la clearance dell'inulina, 51Cr-EDTA, 99MTC-DTPA, Iohexol e Iothalamato. Tuttavia, poiché la misurazione del GFR richiede strutture specializzate per eseguire misurazioni di autorizzazione, le concentrazioni sieriche di marcatori di filtrazione endogena vengono utilizzate nella pratica clinica di routine per stimare GFR (EGFR) attraverso diverse equazioni. Negli ultimi 50 anni sono state sviluppate e implementate diverse equazioni di EGFR principalmente sulla creatinina sierica (CR). Queste formule incorporano variabili demografiche per spiegare le variazioni delle concentrazioni dei marcatori non correlati al GFR e fornire risultati rapidi. Il marcatore di filtrazione endogeno più utilizzato nella pratica clinica è il valore CR o il suo reciproco, solo o in combinazione con raccolte di urine 24 ore su 24 per lo spazio di CR. Tuttavia, il CR è prodotto dalla normale rottura del tessuto muscolare e la sua concentrazione è imprecisa per la previsione del GFR effettivo, in particolare nei pazienti con NS. In effetti, la proteinuria pesante e l'ipoalbuminemia con sovraccarico di fluidi secondari possono influenzare i livelli di CR. Nei pazienti ipo-albuminemici con NS, la secrezione tubulare di CR può aumentare, portando a una riduzione fuorviante del livello sierico di CR e ad un aumento dell'escrezione urinaria di creatinina che influisce sull'affidabilità delle stime del GFR in base ai livelli di CR e persino misurato direttamente. In uno studio pilota con un numero limitato di pazienti, è stato osservato che la clearance CR ha sopravvalutato il GFR (misurato per clearance di inulina) nei pazienti con ipoalbuminemia. Pertanto, le inesattezze associate alle misurazioni sieriche di CR nei pazienti con NS evidenziano la necessità di biomarcatori alternativi per fornire una stima più affidabile del GFR nei pazienti con NS. La cistatina C (Cys-C), una proteina a basso peso molecolare prodotta da tutte le cellule nucleate, sta accumulando interesse. Cys-C è un inibitore della cisteina proteinasi con un peso molecolare di 13,3 kd e la sua concentrazione sierica è costante indipendentemente dall'età, dal sesso e dal peso. Dopo la filtrazione nei glomeruli, la maggior parte del CYS-C viene riassorbita dal tubulo prossimale e degradata rendendolo un possibile ulteriore biomarcatore utile per stimare il GFR. Poiché i livelli di Cys-C non sono influenzati da fattori non kidney che possono invece influire sui livelli di CR, la CYS-C potrebbe fornire una stima più accurata del GFR in sano e malattia. Inoltre, la validità e l'accessibilità dei test CYS-C sono state notevolmente migliorate dal rilascio di materiale di riferimento certificato per i test di laboratorio calibrati e dallo sviluppo di nuovi metodi meno costosi per gli analizzatori automatizzati. L'introduzione di materiale di riferimento certificato ha notevolmente migliorato l'accuratezza delle stime del GFR con Cys-C come biomarcatore endogeno, specialmente nei pazienti con funzione renale normale o quasi normale. Inoltre, recenti ricerche hanno dimostrato che la combinazione di Cys-C e CR è più accurata dalle stime come GFR e migliora la classificazione della malattia renale cronica. Tuttavia, non vi è alcuna dimostrazione formale di accuratezza superiore delle stime GFR a base di Cys-C rispetto alle stime sieriche a base di GFR a base di creatinina. Oltre 100 studi hanno confrontato le prestazioni di CYS-C e CR come marcatori di filtrazione. Tuttavia, la mancanza di confronti diretti delle stime sieriche di creatinina o GFR basate su CYS-C con valori GFR (MGFR) misurati direttamente non ci ha permesso di determinare quale tra CR sierico o Cys-C fosse la fonte primaria di distorsione in casi di ampio discordanze EGFR. Questo è un problema di grande rilevanza clinica nei pazienti con sindrome nefrotica perché è già stabilito che le stime del GFR a base sierica-creatinina non sono accurate in questo contesto. Pertanto, scoprire che le stime di GFR basate su Cys-C potrebbero superare i limiti delle stime sieriche basate su CR in pazienti con NS (con o senza ipalbuminemia) avrebbe importanti implicazioni nelle cliniche e nella ricerca.

Per risolvere questo problema, trarremo vantaggio dalla disponibilità di campioni sierici raccolti da pazienti con nefropatia membranosa associata a NS (con o senza ipoalbuminemia) che sono conservati nella nostra biobanca certificata presso il Centro di ricerca clinica per rari Mario Negri IRCCS. Dodici mesi dopo interventi specifici [studio peptidico (NCT04095156), studio Monet (NCT04893096) e studio Orion (NCT05050214)], alcuni pazienti hanno raggiunto il completo (definito da un escrezione di proteina urinaria <0,3 g/giorno (p/c urinaria p/c <300 mg /g), insieme alla normale concentrazione sierica di albumina e funzione renale stabile) o parziale (definita da un'escrezione di proteina urinaria <3,5 g/giorno (p/c urinario <3500 mg/g) e una riduzione del 50% dai valori basali , accompagnato dal miglioramento o dalla normalizzazione della concentrazione sierica di albumina e della funzione renale stabile) o della NS o è rimasta persistentemente nefrotica. Tutti i pazienti avevano misurato direttamente il loro GFR con la tecnica di clearance del plasma iohexol al basale (prima del trattamento, quando tutti erano nefrotici) e al follow-up di 12 mesi quando alcuni di essi avevano raggiunto la remissione completa o parziale della NS o rimase persistente nefrotico.

La misurazione dei livelli sierici di CR e Cys-C in tutti questi campioni ci consentirà di confrontare l'accuratezza della stima sierica di GFR basata su CR e CYS-C nel prevedere la vera MGFR in diverse condizioni cliniche come NS umorale con ipoalbuminemia, NS senza ipoalbuminemia , Proteinuria sub-nefrotica e proteinuria normale. Inoltre, per verificare l'effettiva superiorità delle stime basate su Cys-C rispetto alle stime sieriche basate sulla creatinina in queste diverse condizioni cliniche, questa analisi ci consentirà di confermare se la superiorità delle equazioni sieriche basate su creazione sierica nella previsione aumenti in parallelo con il peggioramento della proteinuria e della NS.