Vergleich der Leistung von Serumkreatinin- und Cystatin-C-basierten GFR-Schätzungen bei der Vorhersage direkt gemessener GFR bei Patienten mit oder ohne nephrotisches Syndrom (Cy-STEM)

Nephrotic syndrome (proteinuria >3.5 g/24-hour with or without hypoalbuminemia) can be a clinical manifestation of different primary and secondary glomerulopathy (including membranous nephropathy, minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis, C3 glomerulopathy, diabetic glomerulosclerosis, amyloidosis, and viele andere). Es ist ein Marker für den Schweregrad der Erkrankung und ein Hauptrisikofaktor für das Fortschreiten der Nierenerkrankungen, die Verschlechterung der Nierenfunktion sowie kardiovaskuläre und thromboembolische Komplikationen. Eine genaue Messung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ist für die Überwachung des Fortschreitens der Krankheit und des Ansprechens auf die Behandlung bei Patienten mit nephrotischem Syndrom (NS) von größter Bedeutung.

GFR kann zuverlässig durch Plasma-Clearance exogener Marker wie Inulin-Clearance, 51CR-EDTA, 99MTC-DTPA, IOHEXOL und IOTHALAMAT gemessen werden. Da die Messung von GFR jedoch spezielle Einrichtungen zur Durchführung von Clearance -Messungen erfordert, werden in der routinemäßigen klinischen Praxis die Serumkonzentrationen endogener Filtrationsmarker verwendet, um GFR (EGFR) durch verschiedene Gleichungen abzuschätzen. In den letzten 50 Jahren wurden mehrere EGFR -Gleichungen, die sich hauptsächlich auf Serumkreatinin (CR) konzentrierten, entwickelt und in unterschiedlichem Maße in die klinische Praxis umgesetzt. Diese Formeln enthalten demografische Variablen, um die Variationen der Konzentrationen der Marker zu erklären, die nicht mit GFR zusammenhängen, und schnelle Ergebnisse liefern. Der am häufigsten verwendete endogene Filtrationsmarker in der klinischen Praxis ist der CR-Wert oder seine wechselseitige, allein oder in Verbindung mit 24-Stunden-Urinsammlungen für die CR-Clearance. CR wird jedoch durch den normalen Abbau des Muskelgewebes erzeugt, und seine Konzentration ist für die Vorhersage der tatsächlichen GFR, insbesondere bei Patienten mit NS, ungenau. In der Tat können schwere Proteinurie und Hypoalbuminämie mit sekundärer Flüssigkeitsüberlastung die CR -Spiegel beeinflussen. Bei hypo-albuminämischen Patienten mit NS kann die tubuläre Sekretion von CR zunehmen, was zu einer irreführenden Verringerung des Serum-CR-Spiegels und einer erhöhten Kreatinin-Urinausscheidung führt, die die Zuverlässigkeit von GFR-Schätzungen auf der Grundlage von CR-Spiegeln und sogar direkt gemessen hat. In einer Pilotstudie mit einer begrenzten Anzahl von Patienten wurde beobachtet, dass die CR -Clearance GFR (gemessen durch Inulin -Clearance) bei Patienten mit Hypoalbuminämie überschätzte. Daher unterstreichen die mit Serum -CR -Messungen bei NS -Patienten verbundenen Ungenauigkeiten die Notwendigkeit alternativer Biomarker, eine zuverlässigere Schätzung der GFR bei NS -Patienten zu liefern. Cystatin C (Cys-C), ein von allen Kernholz produziertes Protein mit niedrigem Molekulargewicht, akkumuliert das Interesse. Cys-C ist ein Cysteinproteinase-Inhibitor mit einem Molekulargewicht von 13,3 kD und seine Serumkonzentration ist unabhängig von Alter, Geschlecht und Gewicht konstant. Nach der Filtration in die Glomeruli wird die meisten CYS-C durch das proximale Tubulus reabsorbiert und degradiert dargestellt, was es zu einem möglichen weiteren nützlichen Biomarker zur Schätzung der GFR macht. Da die Cys-C-Spiegel nicht von Nicht-Kidney-Faktoren beeinflusst werden, die stattdessen die CR-Spiegel beeinflussen können, könnte Cys-C eine genauere Schätzung der GFR bei gesunden und krankheiten liefern. Darüber hinaus wurde die Gültigkeit und Zugänglichkeit von CYS-C-Tests durch die Freisetzung von zertifiziertem Referenzmaterial zur Kalibrierung von Laborstests und durch die Entwicklung neuer, günstigerer Methoden für automatisierte Analysatoren erheblich verbessert. Die Einführung von zertifiziertem Referenzmaterial hat die Genauigkeit von GFR-Schätzungen mit Cys-C als endogener Biomarker deutlich verbessert, insbesondere bei Patienten mit normaler oder nahezu normaler Nierenfunktion. Darüber hinaus haben jüngste Untersuchungen gezeigt, dass die Kombination von Cys-C und CR durch Schätzungen als GFR genauer ist und die Klassifizierung chronischer Nierenerkrankungen verbessert. Es gibt jedoch keine formale Demonstration der überlegenen Genauigkeit von GFR-Schätzungen auf Cys-C-basierten GFR-Schätzungen im Vergleich zu GFR-Schätzungen auf Serumkreatinin. Über 100 Studien haben die Leistung von Cys-C und CR als Filtrationsmarker verglichen. Das Fehlen direkter Vergleiche von Serumkreatinin- oder Cys-C-basierten GFR-Schätzungen mit direkt gemessenen GFR-Werten (MGFR) erlaubte uns jedoch nicht, zu bestimmen, welcher zwischen Serum-CR oder Cys-C die primäre Verzerrungsquelle in Fällen von breitem war EGFR -Diskordien. Dies ist ein Problem einer wichtigen klinischen Relevanz bei Patienten mit nephrotischem Syndrom, da bereits festgestellt wird, dass GFR-Schätzungen auf Serum-Kreatininbasis in diesem Zusammenhang nicht genau sind. Daher hätte festgestellt, dass Cys-C-basierte GFR-Schätzungen der CYS-basierten GFR-basierten GFR-Schätzungen bei Patienten mit NS (mit oder ohne Hypalbuminämie) erhebliche Auswirkungen auf Kliniken und Forschungen haben könnten.

Um dieses Problem anzugehen, werden wir die Verfügbarkeit von Serumproben nutzen, die von Patienten mit membranöser Nephropathie im Zusammenhang mit NS (mit oder ohne Hypoalbuminämie), die in unserer zertifizierten Biobank im klinischen Forschungszentrum für seltene Krankheiten gelagert sind Mario Negri Irccs. Zwölf Monate nach spezifischen Interventionen [Peptidstudie (NCT04095156), Monet -Studie (NCT04893096) und Orion -Studie (NCT0505050214), einige Patienten erreichten vollständig (definiert durch eine Harnproteinausscheidung <0,3 g/Tag (Harinary P/C <300 mg <300 mg /g) zusammen mit normaler Serumalbuminkonzentration und stabiler Nierenfunktion) oder teilweise (definiert durch eine Harnproteinausscheidung <3,5 g/Tag (P/C <3500 mg/g) und eine Verringerung von 50% oder mehr gegenüber den Basiswerten , begleitet von einer Verbesserung oder Normalisierung der Serumalbuminkonzentration und der stabilen Nierenfunktion) Remission oder NS oder blieb persistent nephrotisch. Alle Patienten hatten ihre GFR direkt mit der IOHEXOL-Plasma-Clearance-Technik zu Studienbeginn (vor der Behandlung, als alle von ihnen nephrotisch waren) gemessen und nach 12-monatiger Follow-up, wenn einige von ihnen eine vollständige oder teilweise Remission des NS erreicht hatten oder anhaltend blieben. nephrotisch.

Die Messung von Serum-CR- und Cys-C-Spiegeln in all diesen Proben ermöglicht es uns, die Genauigkeit von Serum-CR- und CYS-C-Basis-GFR-Schätzungen bei der Vorhersage von echtem MGFR unter verschiedenen klinischen Erkrankungen wie humoralen NS mit Hypoalbuminämie, NS ohne Hypoalbuminämie, zu vergleichen , Sub-Nephrotic Proteinurie und normale Proteinurie. Um die tatsächliche Überlegenheit von Schätzungen auf Cys-C-basierten Schätzungen im Vergleich zum Serumkreatininbasis in diesen verschiedenen klinischen Bedingungen zu überprüfen Parallele zu einer Verschlechterung der Proteinurie und des NS.