Porovnání výkonu odhadů GFR založeného na séru a na bázi cystatinu C při predikci přímo měřeného GFR u pacientů s nebo bez nefrotického syndromu nebo bez něj nefrotický syndrom (Cy-STEM)

Nephrotic syndrome (proteinuria >3.5 g/24-hour with or without hypoalbuminemia) can be a clinical manifestation of different primary and secondary glomerulopathy (including membranous nephropathy, minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis, C3 glomerulopathy, diabetic glomerulosclerosis, amyloidosis, and mnoho dalších). Je to marker závažnosti onemocnění a hlavním rizikovým faktorem pro progresi onemocnění ledvin, zhoršení funkce ledvin a kardiovaskulárních a tromboembolických komplikací. Přesné měření rychlosti glomerulární filtrace (GFR) je prvořadé pro monitorování progrese onemocnění a reakce na léčbu u pacientů s nefrotickým syndromem (NS).

GFR lze spolehlivě měřit plazmatickou clearací exogenních markerů, jako je clearance inulinu, 51CR-EDTA, 99MTC-DTPA, IOHEXOL a IOTALAMATE. Protože však měření GFR vyžaduje specializované zařízení k provádění měření clearance, koncentrace endogenních filtračních markerů v séru se používají v rutinní klinické praxi k odhadu GFR (EGFR) prostřednictvím různých rovnic. Během posledních 50 let bylo vyvinuto a implementováno několik rovnic EGFR zaměřených primárně na sérový kreatinin (CR) do různých stupňů do klinické praxe. Tyto vzorce zahrnují demografické proměnné pro vysvětlení změn v koncentracích markerů nesouvisejících s GFR a poskytují rychlé výsledky. Nejpoužívanější endogenní filtrační marker v klinické praxi je hodnota CR nebo jeho vzájemná, samostatná nebo ve spojení s 24hodinovými sbírkami moči pro clearance CR. CR je však produkována normálním rozpadem svalové tkáně a její koncentrace je nepřesná pro predikci skutečného GFR, zejména u pacientů s NS. Ve skutečnosti těžká proteinurie a hypoalbuminémie s přetížením sekundární tekutiny mohou ovlivnit hladiny CR. U hypo-albuminemických pacientů s NS se může zvýšit tubulární sekrece CR, což vede k zavádějícímu snížení hladiny CR v séru a ke zvýšení vylučování kreatininu, které ovlivňuje spolehlivost odhadů GFR na základě hladin CR a dokonce přímo měřeno. V pilotní studii s omezeným počtem pacientů bylo pozorováno, že CR clearance nadhodnocovala GFR (měřeno inulinovou clearance) u pacientů s hypoalbuminémií. Nepřesnosti spojené s měřením CR séra u pacientů s NS proto zdůrazňují potřebu alternativních biomarkerů poskytnout spolehlivější odhad GFR u NS pacientů. Cystatin C (Cys-C), protein s nízkou molekulovou hmotností produkovaný všemi nukleanými buňkami, se hromadí zájem. Cys-C je inhibitor cysteinové proteinázy s molekulovou hmotností 13,3 kd a jeho koncentrace v séru je konstantní bez ohledu na věk, pohlaví a hmotnost. Po filtraci do glomeruli je většina Cys-C reabsorbována proximálním tubulem a degradována, což z něj činí možný další užitečný biomarker pro odhad GFR. Protože hladiny Cys-C nejsou ovlivněny faktory neklídajících, které místo toho mohou ovlivnit hladinu CR, Cys-C by mohla poskytnout přesnější odhad GFR u zdravých a nemoci. Navíc byla platnost a dostupnost testování Cys-C výrazně zlepšena uvolněním certifikovaného referenčního materiálu pro kalibraci laboratorních testů a vývojem nových, levnějších metod pro automatizované analyzátory. Zavedení certifikovaného referenčního materiálu výrazně zlepšilo přesnost odhadů GFR u Cys-C jako endogenního biomarkeru, zejména u pacientů s normální nebo téměř normální funkcí ledvin. Nedávný výzkum navíc ukázal, že kombinace Cys-C a CR je přesnější pomocí odhadů jako GFR a zlepšuje klasifikaci chronického onemocnění ledvin. Neexistuje však žádná formální demonstrace vynikající přesnosti odhadů GFR na bázi Cys-C ve srovnání s odhady GFR na bázi kreatininu v séru. Více než 100 studií porovnávalo výkon Cys-C a CR jako filtračních markerů. Nedostatek přímého srovnání odhadů GFR založeného na séru nebo Cys-C s přímo měřenými hodnotami GFR (MGFR) nám však neumožnil určit, který mezi sérem CR nebo Cys-C byl primárním zdrojem zkreslení v případě širokého Nesvěcení EGFR. Toto je problém hlavního klinického významu u pacientů s nefrotickým syndromem, protože je již prokázáno, že odhady GFR na bázi séra-kreatininu v tomto kontextu nejsou přesné. Zjištění, že odhady GFR založené na Cys-C by mohly překonat omezení odhadů GFR založeného na séru u pacientů s NS (s hypalbuminémií nebo bez něj) by tedy měly hlavní důsledky na kliniky a výzkum.

K vyřešení tohoto problému využijeme dostupnost vzorků séra odebraných pacienty s membránovou nefropatií spojenou s NS (s hypoalbuminémií nebo bez něj), které jsou uloženy v naší certifikované biobandě v klinickém výzkumném středisku pro vzácné onemocnění - istituto diricerche farmacology Mario Negri Irccs. Dvanáct měsíců po specifických intervencích [peptidová studie (NCT04095156), studie Monnet (NCT04893096) a Orion Study (NCT05050214)], někteří pacienti dosáhli úplného (definovaného vylučováním močového proteinu <0,3 g/den (močový P/c <300 mg /g), spolu s normální koncentrací albuminu v séru a stabilní funkcí ledvin) nebo částečný (definovaný vylučováním proteinu močového proteinu <3,5 g/den (močový P/C <3500 mg/g) a 50% nebo větší snížení z výchozích hodnot z výchozích hodnot , doprovázeno zlepšením nebo normalizací koncentrace sérového albuminu a stabilní funkce ledvin) remise nebo ns nebo zůstala trvale nefrotická. Všichni pacienti měli svůj GFR přímo měřenou technikou clearance plazmy iohexolu na začátku (před léčbou, když byli všichni nefrotičtí) a při 12měsíčním sledování, když někteří z nich dosáhli úplné nebo částečné prominutí NS nebo zůstali trvale Nefrotické.

Měření hladin sérového CR a Cys-C ve všech těchto vzorcích nám umožní porovnat přesnost odhadu GFR založeného na séru a Cys-C při předpovídání skutečného MGFR v různých klinických podmínkách, jako je humorální ns s hypoalbuminémií, ns bez hypoalbuminemie , sub-nefrotická proteinurie a normální proteinurie. Kromě toho, abychom ověřili skutečnou nadřazenost odhadů založených na Cys-C vs. sérové ​​kreatininu V těchto různých klinických podmínkách, tato analýza nám umožní potvrdit, zda nadřazenost rovnic Cys-C vs. séra při předpovídání MGFR při předpovídání MGFR v predikci MGFR zvyšuje se paralelně se zhoršením proteinurie a NS.