Jämförelse av prestanda för serumkreatinin och cystatin C-baserade GFR-uppskattningar för att förutsäga direkt uppmätt GFR hos patienter med eller utan nefrotiskt syndrom (Cy-STEM)

Nephrotic syndrome (proteinuria >3.5 g/24-hour with or without hypoalbuminemia) can be a clinical manifestation of different primary and secondary glomerulopathy (including membranous nephropathy, minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis, C3 glomerulopathy, diabetic glomerulosclerosis, amyloidosis, and många andra). Det är en markör för sjukdomens svårighetsgrad och en viktig riskfaktor för progression av njursjukdom, förvärrad njurfunktion och hjärt- och tromboemboliska komplikationer. Noggrann mätning av glomerulär filtreringshastighet (GFR) är avgörande för att övervaka sjukdomens progression och svar på behandling hos patienter med nefrotiskt syndrom (NS).

GFR kan mätas på ett tillförlitligt sätt genom plasmaverring av exogena markörer såsom inulinavstånd, 51CR-EDTA, 99MTC-DTPA, IOHEXOL och IOTHALAMAT. Eftersom mätning av GFR kräver specialiserade anläggningar för att utföra avståndsmätningar används emellertid serumkoncentrationer av endogena filtreringsmarkörer i rutinmässig klinisk praxis för att uppskatta GFR (EGFR) genom olika ekvationer. Under de senaste 50 åren utvecklades och implementerades flera EGFR -ekvationer som främst fokuserade på serumkreatinin (CR) i varierande grad i klinisk praxis. Dessa formler innehåller demografiska variabler för att förklara variationer i koncentrationer av markörerna som inte är relaterade till GFR och ger snabba resultat. Den mest använda endogena filtreringsmarkören i klinisk praxis är CR-värde eller dess ömsesidiga, ensamma eller i samband med 24-timmars urinsamlingar för CR-clearance. CR produceras emellertid genom den normala nedbrytningen av muskelvävnad, och dess koncentration är felaktig för att förutsäga faktisk GFR, särskilt hos patienter med NS. Faktum är att tung proteinuri och hypoalbuminemi med sekundär vätskeöverbelastning kan påverka CR -nivåer. Hos hypo-albuminemiska patienter med NS kan tubulär utsöndring av CR öka, vilket leder till en vilseledande minskning av serum CR-nivå och ökad kreatin urinutsöndring som påverkar tillförlitligheten hos GFR-uppskattningar baserade på CR-nivåer och till och med direkt uppmätt. I en pilotstudie med ett begränsat antal patienter observerades att Cr -clearance överskattade GFR (mätt med inulinavstånd) hos patienter med hypoalbuminemi. Därför belyser de felaktigheter som är förknippade med serum CR -mätningar hos NS -patienter behovet av alternativa biomarkörer för att ge en mer tillförlitlig uppskattning av GFR hos NS -patienter. Cystatin C (Cys-C), ett protein med låg molekylvikt som produceras av alla kärnbildade celler, ackumulerar intresset. Cys-C är en cysteinproteinasinhibitor med en molekylvikt av 13,3 kD och dess serumkoncentration är konstant oavsett ålder, kön och vikt. Efter filtrering till glomeruli reabsorberas de flesta Cys-C av den proximala tubuli och nedbrytad vilket gör det till en möjlig ytterligare användbar biomarkör för att uppskatta GFR. Eftersom Cys-C-nivåer inte påverkas av icke-Kidney-faktorer som istället kan påverka CR-nivåer, kan Cys-C ge en mer exakt uppskattning av GFR vid friska och sjukdomar. Dessutom har giltigheten och tillgängligheten för Cys-C-testning förbättrats kraftigt genom frisättningen av certifierat referensmaterial för kalibrering av laboratorieanalyser och genom utvecklingen av nya, billigare metoder för automatiserade analysatorer. Införandet av certifierat referensmaterial har markant förbättrat noggrannheten för GFR-uppskattningar med Cys-C som en endogen biomarkör, särskilt hos patienter med normal eller nästan normal njurfunktion. Vidare har ny forskning visat att kombination av Cys-C och CR är mer exakt med uppskattningar som GFR och förbättrar klassificeringen av kronisk njursjukdom. Det finns emellertid ingen formell demonstration av överlägsen noggrannhet av Cys-C-baserade GFR-uppskattningar jämfört med serumkreatininbaserade GFR-uppskattningar. Över 100 studier har jämfört prestanda för Cys-C och CR som filtreringsmarkörer. Bristen på direkta jämförelser av serumkreatinin- eller Cys-C-baserade GFR-uppskattningar med direkt uppmätta GFR (MGFR) värden tillät oss inte att bestämma vilket mellan serum CR eller Cys-C som var den primära källan till förspänning i fall av bred EGFR -oenighet. Detta är en fråga om stor klinisk relevans hos patienter med nefrotiskt syndrom eftersom det redan är fastställt att serum-skapande baserade GFR-uppskattningar inte är korrekta i detta sammanhang. Att hitta att Cys-C-baserade GFR-uppskattningar skulle kunna övervinna begränsningarna av serum CR-baserade GFR-uppskattningar hos patienter med NS (med eller utan hypalbuminemi) skulle ha stora konsekvenser i kliniker och forskning.

För att ta itu med detta problem kommer vi att dra nytta av tillgängligheten av serumprover som samlats in av patienter med membranös nefropati förknippad med NS (med eller utan hypoalbuminemi) som lagras i vår certifierade biobank vid det kliniska forskningscentret för sällsynt sjukdom - Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Irccs. Tolv månader efter specifika interventioner [peptidstudie (NCT04095156), MONET -studie (NCT04893096) och Orion -studie (NCT05050214)], vissa patienter uppnådde fullständiga (definierade av ett urinproteinutskillnad <0,3 g/dag (urinär P/C <300 mg /g), tillsammans med normal serumalbuminkoncentration och stabil njurfunktion) eller partiell (definierad av en urinproteinutsöndring <3,5 g/dag (urin P/C <3500 mg/g) och en 50% eller större reduktion från baslinjevärden , åtföljd av förbättring eller normalisering av serumalbuminkoncentration och stabil njurfunktion) remission eller NS eller förblev ihållande nefrotisk. Alla patienter hade sin GFR direkt uppmätt med IOHEXOL-plasmaclearance-tekniken vid baslinjen (före behandlingen, när alla var nefrotiska) och vid 12-månaders uppföljning när några av dem hade uppnått fullständig eller partiell remission av NS eller förblev ihållande nefrotisk.

Mätningen av serum CR- och Cys-C-nivåer i alla dessa prover kommer att göra det möjligt för oss att jämföra noggrannheten för serum CR och Cys-C-baserad GFR-uppskattning vid förutsägelse av verkliga MGFR under olika kliniska tillstånd såsom humoral NS med hypoalbuminemi, NS utan hypoalbuminemi , sub-nefrotisk proteinuri och normal-proteinuri. För att verifiera den faktiska överlägsenheten hos Cys-C-baserade uppskattningar kontra serumkreatininbaserade uppskattningar i dessa olika kliniska förhållanden kommer denna analys att göra det möjligt för oss att bekräfta om överlägsenheten i Cys-C vs serum-creat-baserade ekvationer för att förutsäga MGFR Ökningar parallellt med försämringen av proteinuri och NS.