De prestaties van serumcreatinine en cystatine C-gebaseerde GFR-schattingen vergelijken bij het voorspellen van direct gemeten GFR bij patiënten met of zonder nefrotisch syndroom (Cy-STEM)

Nephrotic syndrome (proteinuria >3.5 g/24-hour with or without hypoalbuminemia) can be a clinical manifestation of different primary and secondary glomerulopathy (including membranous nephropathy, minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis, C3 glomerulopathy, diabetic glomerulosclerosis, amyloidosis, and vele anderen). Het is een marker voor de ernst van de ziekte en een belangrijke risicofactor voor progressie van de nierziekte, het verergeren van nierfunctie en cardiovasculaire en trombo -embolische complicaties. Nauwkeurige meting van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is van het grootste belang voor het monitoren van ziekteprogressie en respons op de behandeling bij patiënten met nefrotisch syndroom (NS).

GFR kan op betrouwbare wijze worden gemeten door plasma-klaring van exogene markers zoals inuline-klaring, 51Cr-EDTA, 99MTC-DTPA, IOHEXOL en iothalamaat. Omdat het meten van GFR echter gespecialiseerde faciliteiten vereist om goedkeuringsmetingen uit te voeren, worden serumconcentraties van endogene filtratiemarkers gebruikt in de routinematige klinische praktijk om GFR (EGFR) door verschillende vergelijkingen te schatten. In de afgelopen 50 jaar werden verschillende EGFR -vergelijkingen die zich voornamelijk richten op serumcreatinine (CR) ontwikkeld en geïmplementeerd in verschillende mate in de klinische praktijk. Deze formules bevatten demografische variabelen om variaties in concentraties van de markers te verklaren die geen verband houden met GFR en leveren snelle resultaten op. De meest gebruikte endogene filtratiemarkering in de klinische praktijk is CR-waarde of de wederzijdse, alleen of in combinatie met 24-uurs urinecollecties voor CR-klaring. CR wordt echter geproduceerd door de normale afbraak van spierweefsel en de concentratie ervan is onnauwkeurig voor het voorspellen van werkelijke GFR, met name bij patiënten met NS. Zware proteïnurie en hypoalbuminemie met secundaire vloeistofoverbelasting kunnen inderdaad de CR -niveaus beïnvloeden. Bij hypo-albuminemische patiënten met NS kan tubulaire secretie van CR toenemen, wat leidt tot een misleidende vermindering van het serum-CR-niveau en verhoogde creatinine-urine-uitscheiding die de betrouwbaarheid van GFR-schattingen beïnvloedt op basis van CR-niveaus en zelfs direct gemeten. In een pilotstudie met een beperkt aantal patiënten werd waargenomen dat CR -klaring GFR (gemeten door inuline -klaring) bij patiënten met hypoalbuminemie overschat. Daarom benadrukken de onnauwkeurigheden geassocieerd met serum CR -metingen bij NS -patiënten de behoefte aan alternatieve biomarkers om een ​​betrouwbaardere schatting van GFR bij NS -patiënten te geven. Cystatine C (Cys-C), een eiwit met een laag moleculair gewicht dat wordt geproduceerd door alle kerncellen, verzamelt interesse. Cys-C is een cysteïne-proteïnaseremmer met een molecuulgewicht van 13,3 kD en de serumconcentratie ervan is constant ongeacht leeftijd, geslacht en gewicht. Na filtratie in de glomeruli wordt de meeste Cys-C opnieuw geabsorbeerd door de proximale tubulus en afgebroken waardoor het een mogelijke verdere nuttige biomarker is voor het schatten van GFR. Omdat Cys-C-niveaus niet worden beïnvloed door niet-Kidney-factoren die in plaats daarvan de CR-niveaus kunnen beïnvloeden, kan Cys-C een nauwkeurigere schatting van GFR bij gezonde en ziekte opleveren. Bovendien zijn de geldigheid en toegankelijkheid van Cys-C-testen sterk verbeterd door de afgifte van gecertificeerd referentiemateriaal voor het kalibreren van laboratoriumbepalingen en door de ontwikkeling van nieuwe, goedkopere methoden voor geautomatiseerde analysatoren. De introductie van gecertificeerd referentiemateriaal heeft de nauwkeurigheid van GFR-schattingen met Cys-C als een endogene biomarker aanzienlijk verbeterd, vooral bij patiënten met een normale of bijna-normale nierfunctie. Bovendien heeft recent onderzoek aangetoond dat het combineren van Cys-C en CR nauwkeuriger is door schattingen als GFR en de classificatie van chronische nierziekte verbetert. Er is echter geen formele demonstratie van superieure nauwkeurigheid van op Cys-C gebaseerde GFR-schattingen in vergelijking met op serum creatinine gebaseerde GFR-schattingen. Meer dan 100 studies hebben de prestaties van Cys-C en CR vergeleken als filtratiemarkers. Het ontbreken van directe vergelijkingen van serumcreatinine of Cys-C-gebaseerde GFR-schattingen met direct gemeten GFR (MGFR) -waarden stelde ons echter niet in staat om te bepalen welke tussen serum CR of Cys-C de primaire bron van bias was in gevallen van breed EGFR Discordanties. Dit is een kwestie van grote klinische relevantie bij patiënten met nefrotisch syndroom omdat al is vastgesteld dat op serum-creatinine gebaseerde GFR-schattingen in deze context niet nauwkeurig zijn. Het vinden van de op Cys-C gebaseerde GFR-schattingen zou dus de beperkingen van op serum CR gebaseerde GFR-schattingen kunnen overwinnen bij patiënten met NS (met of zonder hypalbuminemie), grote implicaties in klinieken en onderzoek.

Om dit probleem aan te pakken, zullen we profiteren van de beschikbaarheid van serummonsters die worden verzameld door patiënten met membraneuze nefropathie geassocieerd met NS (met of zonder hypoalbuminemie) die worden opgeslagen in onze gecertificeerde biobank in het Clinical Research Center for Rare Disease - Istituto di ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS. Twaalf maanden na specifieke interventies [peptide -onderzoek (NCT04095156), MONET -studie (NCT04893096) en Orion -studie (NCT05050214)], bereikten sommige patiënten volledig (gedefinieerd door een urinaire eiwituitscheiding <0,3 g/dag (urinaire p/c <300 mg /g), samen met de normale serumalbumineconcentratie en stabiele nierfunctie) of gedeeltelijk (gedefinieerd door een urine -eiwituitscheiding <3,5 g/dag (urine P/C <3500 mg/g) en een 50% of grotere reductie van de basiswaarden van de basiswaarden , vergezeld van verbetering of normalisatie van serumalbumineconcentratie en stabiele nierfunctie) remissie of NS of bleef aanhoudend nefrotisch. Alle patiënten hadden hun GFR direct gemeten met de IOHEXOL-plasma-klaringtechniek bij aanvang (vóór de behandeling, wanneer ze allemaal nefrotisch waren) en bij een follow-up van 12 maanden toen sommigen van hen een volledige of gedeeltelijke remissie van de NS hadden bereikt of volhardend bleef nefrotisch.

De meting van serum CR- en Cys-C-niveaus in al deze monsters zal ons in staat stellen de nauwkeurigheid van serum CR en Cys-C-gebaseerde GFR-schatting te vergelijken bij het voorspellen , Sub-Nefrotische proteïnurie en normaal-eiwitische. Om de werkelijke superioriteit van op Cys-C gebaseerde schattingen versus serumcreatinine-geschattingen in deze verschillende klinische aandoeningen te verifiëren, zal deze analyse bovendien kunnen bevestigen of de superioriteit van Cys-C versus serum-creat-vergelijkingen bij het voorspellen van MGFR bij het voorspellen van MGFR Verhoogt parallel met de verslechtering van proteïnurie en de NS.