Comparando o desempenho da creatinina sérica e as estimativas de TFG à base de cistatina C na previsão de TFG diretamente medido em pacientes com ou sem síndrome nefrótica (Cy-STEM)

Nephrotic syndrome (proteinuria >3.5 g/24-hour with or without hypoalbuminemia) can be a clinical manifestation of different primary and secondary glomerulopathy (including membranous nephropathy, minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis, C3 glomerulopathy, diabetic glomerulosclerosis, amyloidosis, and muitos outros). É um marcador da gravidade da doença e um fator de risco importante para a progressão da doença renal, piora da função renal e complicações cardiovasculares e tromboembólicas. A medição precisa da taxa de filtração glomerular (TFG) é fundamental para monitorar a progressão da doença e a resposta ao tratamento em pacientes com síndrome nefrótica (NS).

A TFG pode ser medida de maneira confiável pela depuração plasmática de marcadores exógenos, como depuração de inulina, 51CR-EDTA, 99MTC-DTPA, iohexol e iotalamato. No entanto, como a medição da TFG requer instalações especializadas para realizar medições de folga, as concentrações séricas de marcadores de filtração endógena são usadas na prática clínica de rotina para estimar a TFG (EGFR) através de diferentes equações. Nos últimos 50 anos, várias equações de EGFR com foco principalmente na creatinina sérica (CR) foram desenvolvidas e implementadas em graus variados na prática clínica. Essas fórmulas incorporam variáveis ​​demográficas para explicar variações nas concentrações dos marcadores não relacionados à TFG e fornecer resultados rápidos. O marcador de filtração endógeno mais utilizado na prática clínica é o valor da CR ou seu recíproco, sozinho ou em conjunto com as coleções de urina de 24 horas para liberação de RC. No entanto, a Cr é produzida pela quebra normal do tecido muscular, e sua concentração é imprecisa para prever a TFG real, particularmente em pacientes com NS. De fato, proteinúria pesada e hipoalbuminemia com sobrecarga secundária de fluido podem afetar os níveis de RC. Em pacientes hipo-albuminêmicos com NS, a secreção tubular de RC pode aumentar, levando a uma redução enganosa no nível sérico de Cr e aumentando a excreção urinária de creatinina que afeta a confiabilidade das estimativas de TFG com base nos níveis de RC e até mesmo medidas. Em um estudo piloto com um número limitado de pacientes, observou -se que a depuração da RC superestimou a TFG (medida pela depuração da inulina) em pacientes com hipoalbuminemia. Portanto, as imprecisões associadas às medições séricas de CR em pacientes com NS destacam a necessidade de biomarcadores alternativos para fornecer uma estimativa mais confiável da TFG em pacientes com NS. A cistatina C (Cys-C), uma proteína de baixo peso molecular produzida por todas as células nucleadas, está acumulando interesse. O CYS-C é um inibidor da cisteína proteinase com um peso molecular de 13,3 kD e sua concentração sérica é constante, independentemente da idade, sexo e peso. Após a filtração nos glomérulos, a maioria dos Cys-C é reabsorvida pelo túbulo proximal e degradado, tornando-o um possível biomarcador útil para estimar a TFG. Como os níveis de CYS-C não são influenciados por fatores não-Kidney que podem afetar os níveis de RC, o CYS-C pode fornecer uma estimativa mais precisa da TFG em saudável e doenças. Além disso, a validade e acessibilidade dos testes CYS-C foram bastante aprimorados com a liberação de material de referência certificado para calibrar ensaios laboratoriais e pelo desenvolvimento de novos métodos mais baratos para analisadores automatizados. A introdução do material de referência certificado melhorou acentuadamente a precisão das estimativas de TFG com o CYS-C como um biomarcador endógeno, especialmente em pacientes com função renal normal ou quase normal. Além disso, pesquisas recentes mostraram que a combinação de Cys-C e Cr é mais precisa por estimativas como TFG e melhora a classificação da doença renal crônica. No entanto, não há demonstração formal de precisão superior das estimativas de TFG baseada em Cys-C em comparação com as estimativas de TFG baseadas em creatinina sérica. Mais de 100 estudos compararam o desempenho de Cys-C e Cr como marcadores de filtração. No entanto, a falta de comparações diretas de estimativas séricas de creatinina ou TFG baseada em Cys-C com valores diretamente de TFG medidos (MGFR) não nos permitiu determinar qual entre CR sérica ou Cys-C foi a principal fonte de viés em casos de amplo Discordâncias do EGFR. Esta é uma questão de grande relevância clínica em pacientes com síndrome nefrótica, porque já está estabelecido que as estimativas de TFG baseadas em criatinina sérica não são precisas nesse contexto. Assim, descobrir que as estimativas de TFG baseadas em Cys-C podem superar as limitações das estimativas séricas de TFG baseadas em CR em pacientes com NS (com ou sem hipalbuminemia) teriam grandes implicações nas clínicas e pesquisas.

Para resolver esse problema, aproveitaremos a disponibilidade de amostras de soro coletadas por pacientes com nefropatia membranosa associados ao NS (com ou sem hipoalbuminemia) que são armazenados em nosso biobank certificado no Centro de Pesquisa Clínica de Doenças Raras - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Irccs. Doze meses após intervenções específicas [estudo de peptídeos (NCT04095156), estudo Monet (NCT04893096) e estudo de Orion (NCT05050214)], alguns pacientes alcançados completos (definidos por uma excreção de proteína urinária <0,3 g/dia (P/C <300 /g), juntamente com a concentração normal de albumina sérica e a função renal estável) ou parcial (definida por uma excreção de proteína urinária <3,5 g/dia (p/c urinário <3500 mg/g) e uma redução de 50% ou mais dos valores de linha de base dos valores de linha de base , acompanhado pela melhoria ou normalização da concentração sérica de albumina e função renal estável) ou NS ou permaneceu persistentemente nefrótico. Todos os pacientes tiveram sua TFG diretamente medida com a técnica de depuração plasmática iohexol na linha de base (antes do tratamento, quando todos eram nefróticos) e a 12 meses de acompanhamento quando alguns deles alcançaram remissão completa ou parcial do NS ou permaneceram persistentemente nefrótico.

A medição dos níveis séricos de CR e Cys-C em todas essas amostras nos permitirá comparar a precisão da estimativa sérica de TFG baseada em Cr e Cys-C na previsão de MGFR verdadeiro em diferentes condições clínicas, como ns humorais com hipoalbuminemia, ns sem hipoalbuminemia , proteinúria sub-nefrótica e proteinúria normal. Além disso, para verificar a superioridade real das estimativas baseadas em Cys-C versus estimativas séricas baseadas em creatinina nessas diferentes condições clínicas, essa análise nos permitirá confirmar se a superioridade das equações baseadas em criador Cys-C vs sérico na previsão de MGFR aumenta em paralelo com o agravamento da proteinúria e os ns.