Mirdametinibin tutkimus yhdessä palbociclibin kanssa ihmisillä, joilla on liposarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

VAIN I:

• Diagnoosi ei -asettamattomista, toistuvista tai metastaattisista DDLP: stä

  • Vain vaihe II:
• Diagnoosi ei -asettamattomasta, toistuvasta (esim. toistuva retroperitoneal) tai metastaattiset DDLP: t

• Mikä tahansa määrä aikaisempia terapialinjoja

  • Mitattavissa oleva sairaus ja todisteet taudin etenemisestä, kuten RECIST 1,1 (mukaan lukien äskettäin diagnosoitu sairaus, uudet sairauspaikat potilaalla, joka oli aiemmin NED, tai olemassa olevien vaurioiden kasvu 20% 6 kuukauden kuluessa rekisteröinnistä)
  • Ikä ≥ 18 vuotta
  • ECOG -suorituskyvyn tila ≤ 2
  • Riittävä elin- ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty (ULN osoittaa normaalin institutionaalisen ylärajan):
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
• Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
• Bilirubiini ≤ 1,5 x uln tai suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joilla on kokonaisbilirubiinipitoisuus> 1,5 ULN, paitsi potilaat, joilla on Gilbertin tauti (≤3x uln)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1,5 x institutionaalinen ULN

• Kreatiniinin puhdistus ≥ 60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-menetelmällä)

  • Riittävä hyytymisfunktio, määritetty:
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN (luokka ≤ 1). Jos osallistuja saa antikoagulantihoitoa, INR> 1,5 × ULN on sallittu, mutta annoksen on oltava vakaa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoitojen alkamista.

• PTT ≤ 1,5 × uln.

  • Riittävä sydämen toiminta, määritetty:
• Systolinen verenpaine <160 mmHg ja diastolinen verenpaine <100 mmHg (aste ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% muga tai kaiku.

• Ei kliinisesti merkittäviä EKG -aaltomuotojen poikkeavuuksien arviointeja seulonnassa.

  • Riittävä glykeeminen hallinta, määritettynä:
• Paasto verensokeritaso <125 mg/dl, tai

• Satunnainen verensokeritaso <200 mg/dl.

  • Normaali seerumin kalsium- ja fosfaattitasot (kalsiumtaso voidaan korjata albumiinitasolle).
  • Sisäinen paine on ≤ 21 mmHg molemmissa silmissä
  • Lasten kantavien potentiaalin naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (hormonaalisia tai estemenetelmää ehkäisy- tai pidättäytymismenetelmiä) tutkimusjakson aikana vähintään kuuden kuukauden kuluttua viimeisestä annoksesta. Miespotilaiden tai heidän kumppaneidensa on oltava kirurgisesti steriilejä tai suostuneet käyttämään riittävää ehkäisyä vastaanottaessaan koekoitusta ja sen jälkeen kolmen kuukauden ajan. Miesten tai naisten hyväksyttävät menetelmät ehkäisykäyttöä koskevat yksityiskohtaisesti luvussa 15.3.
  • Kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
  • Kyky niellä tabletteja tai kapseleita
  • Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, joita on hoidettu lopullisella leikkauksella tai säteilyllä ja jotka ovat olleet kliinisesti vakaa 3 kuukauden ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet kliinisesti merkittävistä haittavaikutuksista aiemman hoidon ≤ NCI CTCAE V5 -luokkaan 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja stabiilia neuropatiaa, joiden on oltava ratkaistu ≤ luokkaan 2 tai lähtötasoon.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkijoita.
• Vain vaihe II: Aikaisemman hoidon vastaanottaminen selektiivisellä CDK4 -estäjällä tai MEK -estäjällä

• Hallitsemattomat väliaikaiset sairaudet, mukaan lukien meneillään oleva tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hallitsematon HIV, aktiivinen hepatiitti B tai C, oireellinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epävakaa angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriöt, psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkimuksen vaatimuksia, kliinisesti merkittäviä interstitiaalisia, keuhkojen sairauksia tai aktiivisia olosuhteita, jotka eivät ole kliinisesti. tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä terapiaa.

  • Potilaat, joiden CD4+ -määrä on> 300, ja havaitsematon viruskuorma, jotka ovat tällä hetkellä HAARTissa, ovat oikeutettuja sisällyttämiseen.
  • Potilaat, joilla on NYHA -luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden kuluessa tutkimuksen hoidosta, jätetään pois.
  • Potilaat, joilla on historiaa kliinisesti merkitsevä sydänsairaus (New Yorkin sydämen assosiaatio III tai IV), sydäninfarkti, vaikea/epävakaa angina, sepelvaltimo/perifeerinen valtimoiden ohitussiirte, oireenmukainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivovaskulaarinen onnettomuus, kliinisesti merkitsevä transienttiset iskeemiset iskeemiset, oire -keuhkojen embolismin, käynnistämättömän synkoopin tai pitkän QT -dyndromin sisällä sulkea pois.
• Raskaana olevat naiset ja naiset, jotka imettävät.
• Pitkittynyt QTCF> 470 ms seulonnassa sukupuolesta riippumatta.
• Nykyinen krooninen munuaissairausvaihe> 3 tai kreatiniinin puhdistuma <60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-menetelmällä)
• Interstitiaalisen keuhkosairauden nykyinen tai historia
• Historia tai nykyiset todisteet glaukoomasta tai kliinisesti merkittävistä epänormaalisuuksista oftalmologisessa tutkimuksessa, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, kaihi rajoittaa kykyä tutkia verkkokalvoa tai mitään silmälääkettä, joka voi olla merkittävä riskitekijä RVO: lle, retinopatialle tai neovaskulaariselle makulan rappeutumiselle.
• Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneiden CPK: n potentiaaliin (esim. Tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, selkärangan lihaksen atrofia).
• Sädehoito 2 viikon kuluessa ennen tutkimusta päivä 1
• Suurin leikkaus, lukuun ottamatta diagnoosileikkausta, 2 viikkoa ennen sykliä 1 päivää 1 ilman täydellistä toipumista.
• Potilas saa systeemistä (oraalista tai IV/SC) tai silmä glukokortikoidihoitoa (lukuun ottamatta osallistujia, joilla on endokriiniset puutteet, joiden sallitaan saada tarvittaessa fysiologisia tai stressiannoksia steroideja) 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta opintohoitoa

• Tunnettu aikaisempi vakava yliherkkyys tutkittavalle tuotteelle tai mikä tahansa komponentti sen formulaatiossa.

  o Tähän sisältyy yliherkkyys imidatsoleille, kuten klotrimatsoli, ketokonatsoli, mikonatsoli ja muut tässä lääkekurssissa. Koehenkilöt, joilla on yliherkkyys näille aineille, jätetään ilmoittautumisen ulkopuolelle.

• Aikaisempaan CDK4/6-, MEK- tai ERK -estäjään liittyvän merkittävän toksisuuden historia, joka vaatii näiden aineiden hoidon lopettamista.
• Samanaikaiset, kliinisesti merkittävät, aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet 12 kuukauden kuluessa tutkimuksen ilmoittautumisesta
• Nykyiset todisteet häiriöstä, joka voisi vähentää kykyä niellä oraalisia annosmuotoja tai muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä.
• Potilaat, jotka vaativat samanaikaisia ​​lääkkeitä, jotka indusoivat voimakkaasti tai estävät CYP3A: n tai UDP-glucuronosyylitransferaasin (UGT)
• Katkaisematon luokka 2 tai ≥ asteen 3 neuropatia tai todisteet epävakaista neurologisista oireista 4 viikon kuluessa syklin 1 päivästä 1. Kaatumattomat luokan 2 toksisuudet on määritelty sellaisiksi, joilla on kohtalaisia ​​oireita, joita kohde ei kykene kestämään päivittäisen elämän instrumentaalisten toimintojen suorittamista tai joka on ≥ 7 päivää.