Um estudo do mirdametinibe em combinação com o palbociclibe em pessoas com lipossarcoma

Critérios de inclusão:

Fase I SOMENTE:

• Um diagnóstico de DDLPs irressecáveis, recorrentes ou metastáticos

  • Fase II apenas:
• Um diagnóstico de irressectável, recorrente (p. Retroperitoneal recorrente) ou DDLPs metastáticos

• Qualquer número de linhas anteriores de terapia

  • Doença mensurável e evidência de progressão da doença, conforme definido pelo RECIST 1.1 (incluindo doenças recém -diagnosticadas, novos locais de doença em um paciente que foi anteriormente NED ou um crescimento de 20% das lesões existentes dentro de 6 meses após o registro)
  • Idade ≥ 18 anos
  • Status de desempenho do ECOG ≤ 2
  • A função adequada de órgãos e medula conforme definida abaixo (ULN indica o limite superior institucional do normal):
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN ou bilirrubina direta ≤ ULN para indivíduos com níveis totais de bilirrubina> 1,5 ULN, exceto pacientes com doença de Gilbert (≤3x ULN)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1,5 x ULN institucional ULN

• Correção da creatinina ≥ 60 ml/min (calculado pelo método Cockcroft-Gault)

  • Função de coagulação adequada, conforme determinado por:
• Relação normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN (grau ≤ 1). Se o participante recebe terapia anticoagulante, o INR> 1,5 × ULN é permitido, mas a dose deve ser estável por pelo menos 2 semanas antes do início dos tratamentos do estudo.

• PTT ≤ 1,5 × ULN.

  • Função cardíaca adequada, conforme determinado por:
• Pressão arterial sistólica <160 mmHg e pressão arterial diastólica <100 mmHg (grau ≤ 2).
• FEVE ≥ 50% por muga ou eco.

• Nenhuma avaliação clinicamente significativa das formas de onda de ECG na triagem.

  • Controle glicêmico adequado, conforme determinado por:
• Nível de glicose no sangue em jejum <125 mg/dl, ou

• Nível aleatório de glicose no sangue <200 mg/dL.

  • Têm níveis normais de cálcio sérico e fosfato (o nível de cálcio pode ser corrigido para o nível da albumina).
  • Tem pressão intra -ocular ≤ 21 mmHg em ambos os olhos
  • As mulheres de potencial de portador de crianças devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) durante o período do teste até pelo menos seis meses após a última dose. Pacientes do sexo masculino ou seus parceiros devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar contracepção adequada durante o tratamento de estudo e por três meses depois. Os métodos aceitáveis ​​de uso contraceptivo por homens ou mulheres são detalhados na seção 15.3.
  • Capacidade de entender e a disposição de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Capacidade de engolir comprimidos ou cápsulas
  • Pacientes com metástase cerebral que foram tratados com cirurgia definitiva ou radiação e são clinicamente estáveis ​​há 3 meses são elegíveis.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos clinicamente significativos de terapia anterior a ≤ nci ctcae v5 grau 1, exceto alopecia e neuropatia estável, que devem ter resolvido ≤ grau 2 ou linha de base.
• Pacientes que receberam outros agentes de investigação.
• Somente Fase II: Recebimento de tratamento anterior com um inibidor seletivo de CDK4 ou inibidor de MEK

• Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, known ongoing or active infection, including uncontrolled HIV, active hepatitis B or C, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmias, psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements, clinically significant interstitial lung disease or active noninfectious pneumonitis, or active infection requiring terapia sistêmica.

  • Pacientes com uma contagem de CD4+ de> 300 e uma carga viral indetectável que está atualmente no HAART são elegíveis para inclusão.
  • Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva da NYHA Classe III ou IV serão excluídos 6 meses após o tratamento do estudo.
  • Pacientes com histórico de doença cardíaca clinicamente significativa (New York Heart Association Classe III ou IV), infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto coronário/periférico de desvio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática.
• Mulheres e mulheres grávidas que estão amamentando.
• QTCF prolongado> 470ms na triagem, independentemente do sexo.
• Estágio atual da doença renal crônica> 3 ou depuração da creatinina <60 ml/min (calculado pelo método Cockcroft-Gault)
• História atual ou de doença pulmonar intersticial
• História ou evidência atual de glaucoma ou anormalidades clinicamente significativas no exame oftalmológico, incluindo, entre outros, limitar a capacidade de examinar a retina ou qualquer achado oftalmológico que possa ser um fator de risco significativo para RVO, retopatia ou degeneração macular neovascular.
• Transtorno neuromuscular concomitante associado ao potencial de CPK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• Terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do dia do estudo 1
• Cirurgia importante, exceto a cirurgia diagnóstica, dentro de 2 semanas antes do ciclo 1 dia 1, sem recuperação completa.
• O paciente está recebendo terapia sistêmica (oral ou iv/sc) ou glicocorticóide ocular (com exceção dos participantes com deficiências endócrinas que podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento de estudo

• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto investigacional ou qualquer componente em sua formulação.

  o Isso inclui hipersensibilidade aos imidazóis, como clotrimazol, cetoconazol, miconazol e outros nesta classe de drogas. Os indivíduos com hipersensibilidade a esses agentes serão excluídos da inscrição.

• História de toxicidade significativa relacionada ao CDK4/6 prévio, MEK ou inibidor de ERK que exigem descontinuação de tratamentos com esses agentes.
• Neoplasiações ativas concorrentes, clinicamente significativas dentro de 12 meses após a inscrição no estudo
• Evidência atual de um distúrbio que poderia reduzir a capacidade de engolir formas de dosagem orais ou alterar a absorção de medicamentos administrados por via oral.
• Pacientes que precisam de uso concomitante de medicamentos que induzem ou inibem fortemente o CYP3A ou UDP-glucuronosiltransferase (UGT)
• Neuropatia não tolerável de grau 2 ou ≥ grau 3 ou evidência de sintomas neurológicos instáveis ​​dentro de 4 semanas após o ciclo 1 dia 1. As toxicidades não toleráveis ​​de grau 2 são definidas como aquelas com sintomas moderados que o sujeito não é capaz de suportar a conduta de atividades instrumentais da vida diária ou que persiste ≥ 7 dias.