Uno studio di mirdametinib in combinazione con palbociclib nelle persone con liposarcoma

Criteri di inclusione:

Fase I solo:

• Una diagnosi di DDLP non resecabili, ricorrenti o metastatici

  • Solo fase II:
• Una diagnosi di non resecabile, ricorrente (ad es. retroperitoneale ricorrente) o DDLP metastatici

• Qualsiasi numero di linee precedenti di terapia

  • Malattia misurabile e evidenza di progressione della malattia come definita da Recist 1.1 (compresa la malattia di nuova diagnosi, nuovi siti di malattia in un paziente che era precedentemente NED o una crescita del 20% delle lesioni esistenti entro 6 mesi dalla registrazione)
  • Età ≥ 18 anni
  • Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2
  • Organo e midollo adeguati come definito di seguito (ULN indica il limite superiore istituzionale del normale):
• Conte di neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 109/L
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Piastrine ≥ 100 x 109/l
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ Uln per soggetti con livelli totali di bilirubina> 1,5 ULN, tranne i pazienti con malattia di Gilbert (≤3x Uln)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1,5 x ULN istituzionale

• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolato con Metodo Cockcroft-Gault)

  • Funzione di coagulazione adeguata, come determinato da:
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (grado ≤ 1). Se il partecipante riceve una terapia anticoagulante, è consentito l'INR> 1,5 × ULN ma la dose deve essere stabile per almeno 2 settimane prima dell'inizio dei trattamenti di studio.

• PTT ≤ 1,5 × Uln.

  • Funzione cardiaca adeguata, come determinato da:
• Pressione arteriosa sistolica <160 mmHg e pressione diastolica <100 mmHg (grado ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% di MUGA o Echo.

• Nessuna valutazione di anomalie della forma d'onda ECG clinicamente significativa allo screening.

  • Adeguato controllo glicemico, come determinato da:
• Livello di glucosio nel sangue a digiuno <125 mg/dl o

• Livello casuale di glicemia <200 mg/dl.

  • Hanno normali livelli sierici di calcio e fosfato (il livello di calcio può essere corretto per il livello di albumina).
  • Avere una pressione intraoculare ≤ 21 mmHg in entrambi gli occhi
  • Le donne del potenziale che portano i bambini devono concordare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite o astinenza) durante il periodo di prova per almeno sei mesi dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile o i loro partner devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione durante la ricezione di un trattamento di prova e per tre mesi in seguito. I metodi accettabili di uso contraccettivo da parte di uomini o donne sono dettagliati nella sezione 15.3.
  • Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Capacità di deglutire compresse o capsule
  • I pazienti con metastasi cerebrali che sono stati trattati con chirurgia definitiva o radiazioni e sono stati clinicamente stabili per 3 mesi.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi clinicamente significativi di terapia precedente a ≤ NCI CTCAE V5 di grado 1, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia stabile, che devono essere risolti a ≤ grado 2 o basale.
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali.
• Solo fase II: ricezione di un trattamento precedente con un inibitore selettivo CDK4 o un inibitore MEK

• Malattia intercorrente incontrollata tra cui, ma non limitato a, noto infezione in corso o attiva, tra cui l'HIV incontrollato, epatite attivo B o C, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, pneumie cardiache non controllate, pneumie cardiache, attivo non infinito attivo pneumia infezione che richiede terapia sistemica.

  • I pazienti con un conteggio CD4+ di> 300 e un carico virale non rilevabile che è attualmente su HAART sono idonei per l'inclusione.
  • Saranno esclusi i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV entro 6 mesi dal trattamento dello studio.
  • Pazienti con storia di malattie cardiache clinicamente significative (Classe III o IV dell'Associazione cardiaca di New York), infarto del miocardio, angina grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico dell'arteria, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, cerebrovascolare di incidente clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente iSchemmiceded, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente, clinicamente iSchemmiceded, embolismo polmonare sintomatico.
• Donne e donne incinte che stanno allattando.
• QTCF prolungato> 470 ms allo screening, indipendentemente dal sesso.
• Attuale stadio della malattia renale cronica> 3 o clearance di creatinina <60 ml/min (calcolato con il metodo Cockcroft-Gault)
• Attuale o storia di malattia polmonare interstiziale
• Storia o attuale evidenza di glaucoma o anomalie clinicamente significative sull'esame oftalmologico, incluso ma non limitato alla cataratta che limita la capacità di esaminare la retina o qualsiasi risultato oftalmologico che potrebbe essere un fattore di rischio significativo per RVO, retinopatia o degenerazione maculare neovascolare.
• Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di CPK elevato (ad esempio miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Radioterapia entro 2 settimane prima dello studio giorno 1
• La chirurgia importante, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1, senza recupero completo.
• Il paziente riceve terapia sistemica (orale o IV/SC) o glucocorticoide oculare (ad eccezione dei partecipanti con carenze endocrine che possono ricevere dosi fisiologiche o di stress di steroidi, se necessario) entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio

• Conosciuta precedentemente ipersensibilità grave al prodotto sperimentale o qualsiasi componente nella sua formulazione.

  o Ciò include ipersensibilità agli imidazoli, come clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo e altri in questa classe di droga. I soggetti con ipersensibilità a questi agenti saranno esclusi dalle iscrizioni.

• Storia di tossicità significativa correlata al precedente inibitore CDK4/6, MEK o ERK che richiede l'interruzione dei trattamenti con questi agenti.
• Materinanze concomitanti, clinicamente significative e attive entro 12 mesi dall'iscrizione allo studio
• Evidenza attuale di un disturbo che potrebbe ridurre la capacità di ingoiare le forme di dosaggio orale o alterare l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale.
• I pazienti che richiedono un uso concomitante di farmaci che inducono o inibiscono fortemente CYP3A o UDP-glucuronosiltransferasi (UGT)
• Neuropatia di grado 2 di grado 2 non tollerabile o evidenza di sintomi neurologici instabili entro 4 settimane dal ciclo 1 giorno 1. Le tossicità non tollerabili di grado 2 sono definite come quelle con sintomi moderati che il soggetto non è in grado di sopportare per la condotta delle attività strumentali della vita quotidiana o che persiste ≥ 7 giorni.